临床前免疫原性的评价策略.pdf

2017 International Workshop on Immunotoxicity2017 International Workshop on Immunotoxicity and Safety Evaluation(IWISE)and Safety Evaluation(IWISE) 国际免疫毒理与安全评价培训班年国际免疫毒理与安全评价培训班 临床前免疫原性的评价策略临床前免疫原性的评价策略 赵小平Ph.D. 分析及生物分析总监 上海益诺思生物技术有限公司 OCT 11-13, 2017 ShanghaiShanghai 1 内容 • 概述 • 法规监管及要求法规监管及要求 • 免疫原性分析免疫原性分析 • 生物类似药的考量 • 特殊关注点 2 概述概述 3 免疫原性重要性及风险 事例1： Janssen-Cilag公司epoetin alfa出现纯红细胞再生障碍（PRCA）问题。 临床发现：在美国市场外的患者出现了明显高于美国市场患者的免疫原性。产 生免疫原性患者大多出现了PRCA问题，严重影响安全性。 事例2： 诺和诺德的长效重组Factor VII在临床三被叫停。 临床发现：免疫原性方面明显高于预期，大幅度的中和了药效。 事例3： Pfizer公司bococizumab (PCSK9抑制剂)在临床三期宣布放弃开发。 临床发现：药效方面未见胆固醇的预期下降，免疫原性方面明显高于预期，副 作用方面也明显高于预期。患者中部分出现了高滴度的抗药抗体，大幅度 的中和了药效。未出现抗药抗体的患者中低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的降 低程度波动较大低程度波动较大。。 Ref：Boven et al. Kidney international67.6 (2005): 2346-2353 4 Ridker et al. NEJM 376.16 (2017): 1517-1526 免疫原性的定义 • 免疫原性是物质激发免疫反应的能力 • 免疫原性的本质：IgG，IgM，IgE，IgA等 • 影响免疫原性的因素 – 产品 – 机体 – 治疗方案 5 产品 • 序列差异 • 分子大小分子大小 • 结构 - 聚合聚合 - 修饰 - 构象变化构象变化 • 靶点和活性 •• 药物贮存条件药物贮存条件 • 处方和包装 6 机体 • 基因基因：：免疫系统相关基因免疫系统相关基因 • 年龄：老年和幼年中免疫系统的不完善 • 机体状态：是否有免疫系统损伤 • 前期暴露前期暴露：预存抗体预存抗体，交叉反应抗体交叉反应抗体