白血病分子遗传学进展幻灯片.pptVIP

慢性淋巴细胞白血病（CLL） 40-50%的CLL患者白血病细胞中检测出染色体异常，结合间期FISH可在90%的CLL患者发现遗传学异常 CLL患者最常见的核型异常包括del(13q)、del(11q)、del(17p)和12号染色体三体 del(13q14.3)是CLL患者最常见的细胞遗传学异常，总的发生率可达14-40%，其缺失区域包括两个小分子核糖核酸（micro-RNA）基因miR15a和miR16，两者表达水平的下调可增加抗凋亡蛋白BCL-2的表达水平。伴有单一del(13q)异常的CLL患者通常预后较好，中位生存期可达133个月。 CLL患者预后最恶劣的染色体改变是11q22-23和17p13的缺失。初步研究显示del(17p13)累及的基因为p53基因，而del(11q22-23)累及的为ATM基因，，伴有上述异常的CLL患者对传统化疗的反应欠佳，疾病进展快，生存期短。 大约30-40%的CLL患者可检出IgVH的基因突变。伴有IgVH突变的CLL患者恶性程度更高，疾病易进展，外周血淋巴细胞形态往往不典型，可伴有不良的核型特征如11q-或17p-，易出现核型演变，对治疗不敏感。 IgVH突变状态与ZAP70的表达水平有相关性，多数IgVH突变CLL患者的ZAP-70表达为阴性，而未突变患者的ZAP-70表达为阳性。此外CLL患者淋巴细胞CD38的低表达（30%）与IgVH的突变也有相关性，两者均是独立的预后指标。 我院常规开展的项目 染色体核型分析 AML、ALL、CEL常见融合基因FISH检测 CLL、MDS、MM组套FISH检测 多重PCR检测 29种白血病相关融合基因 RQ-PCR监测常见融合基因及WT1等基因拷贝数 常见基因突变检测：FLT3、NPM1、KIT、JAK2等 RT-PCR检测多药耐药基因：MDR1、LRP等 Welcome to Soochow! 欢迎您来苏州！ * AML中和FAB亚型不相关的核型异常 +8(8%)、-7/7q-(7%)、+21(1-2%)、+11(1%)、+13(1%)、 -5/5q-、 -20/20q- +11：显示干/祖细胞表型（HLA-DR和CD34阳性），可见MLL-PTD，治疗效果差 +13：表达髓系和T系抗原，多见于M0和M1，呈手镜样或小原淋样细胞，CR率低，中位生存期9.5个月 AML的分子遗传学异常 尽管细胞遗传学技术有了显著的进步，FISH的应用进一步提高了异常核型的检出率，仍有大约45％的患者不能检出核型异常 近年来，分子遗传学研究的进展使得大多数AML可检出基因水平的异常，如Flt-3的内部串联重复或点突变、CEBPα基因及NPM基因的突变等 FLT3 突变 流行病学：占正常核型-AML的25-40% 突变类型： 内部串联重复 (ITD) 酪氨酸激酶区点突变 (TKD) FLT3-ITD 流行病学： 占正常核型-AML患者的28-34% 伴t(15;17)、t(6;9)的AML患者中可以检测到，而伴t(8;21)、inv(16)和11q23异常的患者中少见 预后意义： 正常核型-AML患者检测到FLT3-ITD提示患者复发率高、生存期短 其不良预后与伴FLT3-ITD的等位基因的数量呈正相关 FLT3-ITD 分子生物学特点： 位于由其第14号和15号外显子编码的穿膜区(JM)，重复序列长度约3-200bp 导致配体非依赖性二聚体形成、酪氨酸自我磷酸化及RAS/MAPK、STAT5和PI3K/AKT等信号通路激活 最终使FLT3失去自我抑制而持续活化 该突变还与AML干细胞的起源和维持有关 FLT3-ITD 对临床的指导意义： 作为MRD标志的价值有限 伴FLT3-ITD的患者复发时该异常可能消失 随访过程中FLT3-ITD检测阴性不能作为持续缓解的分子生物学标志 FLT3-ITD阴性AML患者缓解后的随访过程中检测到该突变提示疾病可能复发 FLT3-TKD 流行病学： 占正常核型-AML患者的11-14% 约2.8%的ALL患者也可检测到 预后意义：不明确 分子生物学特点： 最常见的突变类型为累及FLT3第20号外显子第835及836个密码子的错义突变、小片段插入或缺失突变 突变使位于TKD羧基端的A-loop持续活化，进而抑制AML细胞的凋亡 部分AML患者可同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD FLT-3 抑制剂 已进入临床应用的FLT-3酪氨酸激酶抑制剂 PKC-412 (Novartis) CEP-701 (Cephalon) MLN-518 (Millenium) SU11248 (SuGen) 初步结果显示这些药物易耐受，对伴有FLT3基因突变的复发AML患者有一定的效果，但疗效远不能令人满意 MLL-