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药物化学 第 二章 新药研究与开发概论 Charpter 2 Introduction 第二章 新药研究与开发概论 (Brief Introduction of New Drug Research Development) 包括新原料药以及它们与辅料制成的各种新制剂，是一类供人们用于治病、防病或提高生活质量并不断推陈出新的特殊商品。 新药: 全球每年首次上市的新原料药被国外称为新化学实体(new chemical entities, NCEs), 新分子物体(new molecular entities, NMEs)或新活性物质(new active substances, NASs). 包括 合成化学药品 中药或其它天然有效成分 采用生物技术制得的产品 以及各种疫苗等。 一、药物发现过程（Process of Drug Discovery） 靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化。 新药的发现分为四个主要的阶段： 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力（affinity），且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度；活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力；而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得效最佳、副作用最少的新化学实体。 新药的研究过程是一个复杂的涉及多门学科的过程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关系（构-效关系），还要研究该化合物的结构与代谢之间的关系（构-代关系）及结构与毒性之间的关系（构-毒关系），这样才能使药物顺利上市，应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。 二、新药的开发阶段（The Development of New Drugs） 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为两个部分：前期开发和后期开发。 前期开发 后期开发 前期开发 后期开发 药物制备工艺和剂型工艺研究 临床前的药理、药效学研究 亚急性毒性研究 长期毒性研究 特殊毒理学研究 长期稳定性研究 ? 最终剂型的确立 ? 后期的II期临床研究 III期临床研究 新药报批资料整理 “三致”（致癌，致畸，致突变）试验研究 有选择的I期临床研究 早期的II期临床研究 IND申请 新药申报和评价 ? 新药上市后的再评价 ? 前期开发研究——制备工艺和剂型研究 工业化制备及工艺研究是新药开发中的重点。在前期开发阶段，主要是对工艺的研究和优化，以大量制备稳定的样品，供研究使用。 在后期的开发阶段，主要针对工业化生产的要求，进行生产工艺的进一步优化，中试放大工业过程的预试等，其中剂型研究是实现由化合物变为药品的关键，通过对新药的理化性质的研究并结合其代谢过程来选择合适的剂型形式。在这一研究中要充分考虑药物粒子的大小，药物的晶型，药物pKa值，药物的溶解度，药物的代谢途径等因素，因为这些因素决定了药物所适合的剂型和给药途径，也直接影响到药物的生物利用度。 临床前的药物评价包括对药效学的进一步评价、药代动力学和药物毒理学的评价。通过对药物体内和体外生物活性的研究和一般药理学的研究，验证药效学结果，确定临床使用的有效剂量、作用时程和作用机制。 在临床前的评测中，还要研究手性化合物不同的立体异构体的情况，由于不同的立体异构体之间存在着药理活性、药代动力学和毒理学的差异，因此在临床前研究中要充分加以考虑。现在各国政府都已制定了相应的法规，规定含有