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抗生素临床应用中的安全性问题 胡昌勤 中国药品生物制品检定所 对导致抗生素药害/不良反应事件原因的剖析 抗生素药品质量与临床安全性问题 头孢菌素过敏反应问题 1、近年来出现的突发药害事件 “梅花K”事件 “齐二药”事件 “甲氨碟呤”事件 “欣弗”药害事件 “刺五加”事件 “双黄连”事件 梅花K事件： “梅花K”胶囊中四环素及其杂质的鉴别 “齐二药”事件 黑龙江省齐齐哈尔第二制药厂，将工业二甘醇当成药用丙二醇，作为亮菌甲素注射液的溶剂，导致多名患者肾衰竭，11人死亡。 原因：企业管理存在严重漏洞，不法商人和企业销售人员串通，以牟利为目的，将工业二甘醇作为药用辅料丙二醇购入；企业投料前未检查出。 “甲氨碟呤”事件 2007年7月6日，国家药品不良反应监测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤；2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害 原因：问题样品混有微量的硫酸长春新碱，不能简单的用清场不干净来解释，人为倒入尾液的可能更大，因此请公安部门立案调查事实真相 “欣弗”事件： “欣弗”系安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 2006年7月青海、黑龙江、吉林、湖南等14个省市发生了批号较为集中的170多例突发高烧、寒颤、低血压、肝肾损害、休克，其中8例死亡的严重的药品不良事件。 原因：生产企业未经验证、也不申报核查，擅自改变灭菌工艺导致最终成品不均一地污染了G-条件致病菌（肺炎克雷白氏条件致病菌）。 “刺五加”事件 2008年10月云南红河州第4人民医院使用完达山制药厂生产的刺五加注射液发生严重不良事件（7例, 死亡3例）。 原因：部分药品在云南的流通环节被雨水浸泡；由于包装材料密封不好，被雨水浸泡的药品受到细菌污染；销售单位更换包装标签后继续销售。 “双黄连”事件 2009年初，国家局接到青海的报告，某诊所连续3例患者注射双黄连注射液后发生严重不良反应，故要求中检所对全国的双黄连注射液进行全面质量分析。 全国多个药检所参加了检验，并发现有多厂家、多批号的样品无菌检验不符合规定。对中药注射液的安全性问题提出挑战。 近年来突发药害事件的原因 “梅花K”事件 －非法添加 “齐二药”事件－假辅料 “甲氨碟呤”事件－混入其它活性成分 “欣弗”药害事件－微生物污染 “刺五加”事件－微生物污染 “双黄连”事件－微生物污染 突发药害事件的特点 短期内临床发生多起严重不良反应，通常伴随有死亡病例； 具有批号指向性； 多数与药品生产过程有关。 加强监管，打击制假行为 加强对全生产过程的监控 加强GMP、GSP的管理 2、制剂处方的管理 注射剂中的苯甲醇 滴眼剂中的防腐剂 苯甲醇通过与红细胞膜的结合而引起溶血，苯甲醇主要靠肝脏中的醇类脱氢酶代谢，对肝脏缺少醇类脱氢酶的个体，苯甲醇必然会加重其对红细胞膜的破坏作用。 苯甲醇的安全性 注射剂处方 静脉注射用药品中添加0.9﹪～2.0﹪的苯甲醇作为抑菌剂是常用的处方。虽然这一浓度对其抑菌作用是必须的，但对苯甲醇的毒性研究结果表明，制剂中应尽量降低其使用的浓度，以避免对人体的危害。 美国FDA继1982年发布了禁止给新生儿使用或应调整配方的警示之后，又于2008年12月在其工业指南中要求生产厂商必须依照CFR§§ 201.66(c)(8) and 701.3(a)规定，将苯甲醇等非活性成分以其在处方中所起到的主要作用为序列出，明示于药品标签上。 国内盐酸林可霉素注射液中的苯甲醇含量 ①冀：华北制药集团制剂有限公司：9mg/ml。 ②川：长征药业股份有限公司：9mg/ml。 ③黔：光正制药股份有限公司：20mg/ml。 ④黔：华圣制药股份有限公司：21mg/ml。 ⑤闽：南少林药业股份有限公司9mg/ml。 ⑥沪：信谊金朱药业股份有限公司：9.45mg/ml。 ⑦冀：神威药业股份有限公司：9 .45mg/ml。 ⑧鄂：宜昌人福药业有限责任公司：10mg/ml。 ⑨桂：桂林南药股份有限公司：9mg/ml。 滴眼剂中的防腐剂 中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。 对抗生素滴眼剂如氯霉素滴眼剂、妥布霉素滴眼剂等品种中的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯扎溴铵等抑菌剂均采用HPLC法加以了控制。并参照USP等国