浙江大学高等药物化学课件-绪论.pptVIP

高等药物化学 浙江大学药学院药化室 二零零九年九月 第一章 绪论 第一节 药物化学的定义和范围 天然药物、合成药物、基因工程药物 药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体有预防、治疗和诊断等作用或调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的物质。 药物化学（medicinal chemistry）：用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。 药学领域中重要的带头学科。 药物化学的范畴： 一是关于已知药理作用并在临床应用的药物：制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、构效关系研究等。 它回答的问题是什么是一个好药，侧重于考察现有药物的实际应用。 药物化学的范畴： 另一个是从化学的角度设计和创制新药：研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的mechanism of action和mode of action。 通过前瞻性研究，发现和创制新的分子（new chemical entity）。 它回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及为什么是好药。 药物化学的两类研究范畴和内容侧重有所不同，相互连接、相辅相成的。 目的：深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。 第二节 药物发展的简要回顾 人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病的历史，可追溯到数千年前。但作为一门科学，却始于19世纪，当时统称为药物学。 从药物学独立出来，粗旷型的整合知识分解为彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。 一、以天然产物为主的发现时期 药物发展的特征是使用天然物质,以不加以修饰的形式直接用于临床治疗。 19世纪初自阿片分离出吗啡是发现天然药物的另一成就。 强心苷 莨菪类生物碱 可卡因 一、以天然产物为主的发现时期 随着化学工业的发展，一些经药理学试验证明有效的合成化合物，此时也开始临床应用。 乙醚（Et2O），氯仿（CHCl3） 阿司匹林，水杨酸类 水合氯醛，乌拉坦 亚甲蓝 一、以天然产物为主的发现时期 在理论上也有所发展：Crum-Brown和Fraser试图用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。 二、以合成药物为主的发展时期 有机化学和生理学有较大的发展，有机合成技术和生物学方法的成就为合成药物的创制提供了有力的手段——药物开发的黄金时代。 Dumagk 百浪多息、磺胺 Fleming 青霉素、头孢菌素等抗生素 激素类药物 二、以合成药物为主的发展时期 蛋白质化学、酶化学和酶动力的发展，促进了酶抑制剂类药物的研制。 研究二氢叶酸合成酶及还原酶的催化作用和各种同工酶抑制剂。 甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，甲氧苄啶等。 不同物种和组织中的二氢叶酸合成酶及还原酶的蛋白结构差异，可用来设计高选择性酶抑制剂。 复方新诺明 二、以合成药物为主的发展时期 其他： 雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠、利副平、利福喷丁等 氮芥类生物烷化剂：环磷酰胺、美法伦、噻替派、环己亚硝脲 核苷类药物：5-氟尿嘧啶 三、药物分子设计时期 20世纪60年“反应停”事件 “海豹肢” 药物的安全性：一般药理 急性毒性 长期毒性 致畸性 致突变性 致癌性 生殖毒性 工作量大增 三、药物分子设计时期 药物分子设计：将研制新药建立在科学和合理的基础上，希望减少盲目性，提高成功率，确保药物的安全性、有效性和可控性。 药物的药理活性和毒副作用取决于分子的化学结构。构效关系是新药研究的重要方面和依据。 在计算机出现之前，研究构效关系多用定性的方法，往往通过比较分子结构中的基团电性、疏水性和体积大小，找出与活性强弱的关系，以判断影响药效的趋势。 三、药物分子设计时期 20世纪60年代，Hansch和藤田稔夫——定量构效关系方法。（解析药物发挥药效的作用方式和机理，预测未知化合物的活性）——药物分子设计的有力手段。 喹诺酮类抗感染药。 计算机的应用不仅使统计学计算加快了速度和提高了精度，而且在处理分子的结构和性质上也有广泛的用途。 三、药物分子设计时期 三、药物分子设计时期 ?分子生物学——新的策略和目标 ?人类基因组计划、疾病相关的重要基因