选择性cox-2抑制剂在肺癌中的研究进展.ppt

选择性COX-2抑制剂在肺癌中的研究进展 赤峰学院附属医院呼吸科 于琳 COX-2家族的组成及功能 COX-1： 1976年，具有催化活性的COX-1首次被分离出来。它主要位于内质网，为结构型表达蛋白，在胃、肾、血小板和内皮细胞等大多数组织中表达，实施生理性管家功能，参与合成正常细胞活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃粘膜，维持肾血流量、肾内血流分布及钠的排泄，调节血小板聚集，被认为是“管家基因”。 COX-2家族的组成及功能 COX-2： 在1991年，Herschman和Simmono用分子克隆技术证实COX的第二种同工酶，COX-2。它是一种诱导型酶，且在核膜表达较内质网为强。在正常情况下，COX-2表达极少，在细菌脂多糖、细胞因子及生长等外界刺激的诱导下可大量产生，因此COX-2 “快速反应基因”，其具体功能目前尚不清楚。生理情况下，其可能参与生殖和分娩等过程，病理情况下，可能参与炎症及肿瘤的形成。 COX-2在肺癌中的表达 在肺癌中，cox-2在许多非小细胞肺癌比在邻近的正常支气管上皮中高表达，特别是在腺癌(尤其是分化较好的腺癌)和非典型性腺瘤样增生中；在鳞状细胞癌中的表达是低的，在小细胞肺癌和良性肿瘤中低表达甚至是缺如。 COX-2在肺癌癌前期病变中的表达 COX2在肺癌的癌前病变中也高表达（ Hosomi等人用免疫组化法）。 20例鳞状细胞过度增生征(CCH) 81例非典型腺瘤样增生征(AAH) 18例支气管肺泡癌(BAC) 结果:AAH中阳性率最高,为71.6%;BAC其次,为66.7%。 COX-2在肺癌中表达与预后的关系 COX-2在肺癌中表达与预后的关系 COX-2在肿瘤中的作用 COX-2在肺癌中的作用 抑制肿瘤细胞调亡，促进增值 Williams等发现Lewis肺癌细胞植入C57BL/6小鼠生长迅速,将这种细胞植入COX-2基因敲除的C57BL/6小鼠后,肿瘤细胞虽能生长,但与控制组相比,肿瘤体积小、生长明显缓慢,而植入COX-1敲除的小鼠后,肿瘤生长速度和体积与控制组没有显著不同。 COX-2在肺癌中的作用 促进肿瘤新生血管的形成 Williams等人在研究中发现,COX-2抑制剂可使表达COX-2的Lewis肺癌血管密度减低,肿瘤生长变缓,同时发现这种血管密度的减低归因于VEGF产生的减少。 COX-2在肺癌中的作用 提高肿瘤免疫耐受 COX-2诱导花生四烯酸合成的主要代谢产物PGE2抑制Th1细胞因子IL-1、IFN-γ和TNF-α产生,上调IL-6表达。在非小细胞肺癌肿瘤细胞产生的可溶性介质和PGE2增强外周血淋巴细胞Th2细胞因子IL-10的转录和合成,减低IL-12表达。这种改变使非细胞肺癌呈现Th2为主的免疫反应,下调并抑制细胞免疫(cell mediatedimmunity,CM I)介导的抗肿瘤免疫反应。 COX-2在肺癌中的作用 增强肿瘤的侵袭能力 COX-2 持续过渡表达时，肿瘤细胞中前列腺素产物PGE2增加，细胞更具有侵袭性，侵袭性增高与细胞膜金属蛋白酶（MMP）、CD44、VEGF-C 、EP4受体高表达有关，MMP参与基底膜胶原基质的消化和肿瘤细胞的转移，CD44是细胞外基质受体，CD44高表达可促进肿瘤浸润。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的应用 文献报道较多的COX-2特异性抑制剂有六种: 尼美舒利(Nimesulide)、 美洛昔康(Meloxicam)、 valdecoxib、 NS-398、 塞来昔布、 ro-fecoxib。 其中塞来昔布是研究最多的一种,常常与放化疗联合 用于NSCLC,目前已进入Ⅱ期临床试验。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的研究 在2003年国际肺癌会议上公布了三项塞来昔布联合化疗的临床试验结果。 塞来昔布可增强DDP、VP16对NSCLC的增殖抑制作用，具有化疗增敏作用，其机制可能与塞来昔布促进凋亡有关。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的研究 用香烟中特异性致癌物质NNK接种A/J小鼠诱发肺癌,NS-398(COX-2抑制剂)在实验中可抑制肺癌增殖达34% Stolina等对鼠肺癌模型的研究显示:COX-2抑制剂能明显诱导肿瘤内的淋巴细胞浸润并抑制肿瘤生长。 COX-2抑制剂的局限性和挑战性 美国食品与药品局(Food and DrugAgen