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第十二章 透皮制剂辅料 第一节 概述 一、定义 透皮给药系统（TDDS） 或称经皮治疗系统 （TTS），是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。透皮吸收制剂的优势与传统给药方式不同的是，经皮给药制剂具有控制释放药物、延长有效作用 时间、避免肝脏首过效应和对胃肠道的副作用、避免注射给药带来的疼痛、患者可自主用药以及减少人体血药浓度出现峰谷的变化等优势。 许多抗癌药物在使用较大剂量时会产生不良副作用， 如肝脏毒性等。 由于经皮给药可以避免首关效应， 因此，通过经皮给药减少给药剂量的方法可降低抗癌药物对人体全身的毒性。同时通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，患者可自主用药，也可随时停止用药。??药物透皮吸收的促进方法药物吸收途径 ① 透过角质层和表皮：进入真皮，经毛细血管转移进 入体循环，为主要途径(体表面积1.5-2m2)。 ② 通过毛囊与皮脂腺：皮脂腺分泌物为油性，利于脂溶性药物的穿透，加表活剂可促进。 ③ 汗腺：仅占皮肤面积的0.1~1%。皮肤的水合作用：对水溶性药物的促进脂溶性药物，含水量达50%以上时，药物的透过性可增加 5~10倍。 角质层厚度：足底手掌腹部背部前额耳后和阴囊；老人儿童，男人女人。 皮肤条件：角质层受损其屏障功能受损，湿疹、溃 疡、烧伤创面正常；皮肤温度↑，渗透性↑。 皮肤的结合与代谢：药物与皮肤Pr脂质结合，形成 药物贮库，可延长药物停留时间；药物可在皮肤内酶的作用下代谢。药物透皮吸收的促进方法① 化学方法：化学吸收促进剂的使用，前体药物的合成，脂质类物质的合成等。 ② 物理方法：离子渗透法，电致孔法，超声波法，无针注射系统，除去角质层，角质层的水化作用，温热热能法。 ③ 生物学方法：生物转化前体药物，皮肤代谢抑制剂的合用。透皮给药系统的类型膜控型透皮给药系统 此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成或是 混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，药物的释药速率由控释膜限速，在 控释膜外还有一层能与药物配伍的刺激性、过敏性均低的压敏胶层。骨架控释型透皮给药系统 此类给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控释 作用。国产的控释型透皮给药系统多为此类，如陈鸿清等制备的盐酸尼卡地平透皮贴剂3 、微贮库控释型透皮给药系统 微贮库型系统兼具膜控型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体分散在亲 水性聚合物中，然后再分散于亲脂性硅酮弹性体中，形成含有无数液体微室的药 物贮库，释药模式决定于分配与扩散两种控释因素的相对大小，符合零级动力学 方程或 Higuich 方程。4 、粘胶剂控释型透皮给药系统 此类系统没有控释膜，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单、 成本低，亦可防止控释膜损害所造成的药物“倾卸” 。商品名为 Frandol tape 的 硝酸异山梨醋透皮给药系统即属此类结构。组成 TDDS是一类可按程序输送药物的贴膜剂，一般可分为五层。 ① 背衬：防止药物流失和潮解 ② 药物贮库：提供药物及释药能量，含主药、高分子材料、促进剂、溶剂等。 ③ 控释膜：含EVA、致孔剂 ④ 粘附层：压敏胶 ⑤ 保护膜：附加塑料薄膜理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长有机溶剂：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF。表面活性剂：可与生物膜相互作用，促进药物吸收。 有机酸和醇：油酸、亚油酸、月桂醇，可增强脂质的流 动性。 氮酮类：月桂氮酮及其同系物。 角质保湿剂：增加角质层的水化作用和类脂的流动性。 萜烯类：挥发油等，可刺激毛细血管循环，具有较强的 渗透促进能力。骨架材料以高分子材料制成，作为骨架负载药物构成药物储库粘贴在背衬材料上。 聚乙烯醇PVA，成膜性好疏水性：聚硅氧烷、醋酸纤维素膜材料 ）指在轻微压力下 即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。雌二醇为经皮肤吸收的雌激素治疗剂属强效麻醉性镇痛药，镇痛作用产生快，但持续时间较短，用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛【性状】无色透明的粘稠液体，几乎无臭，无味。在无水乙醇、醋酸乙酯、乙醚、苯及环己烷中极易溶解，在水中不溶。 【应用】本品为非极性透皮促进剂，它可使角质软化，增强通透性，使药物透过皮肤屏障，提高局部或全身血药浓度，提高制剂生物利用度。对亲脂性亲水性药物均有透皮促进作用。毒性低，口服LD50＞7g／kg。 【注意】不宜与强酸或凡士林配伍，以免降效。聚异丁烯的化学结构是典型的饱和线形聚合物，聚异丁烯按其分子量分为高分子量聚异丁烯(分子量1000)和低分子量聚异丁烯(分子量1000)，二者性