第八章 抗生素 2006教学教材.ppt

第三节 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。 土霉素 （Oxytetracycline） R1＝－OH R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－H 金霉素 （Chlotetracycline） R1 ＝－H R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－CI 四环素 （Tetracycline） R1＝－H R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－H 四环素 Tetracycline 6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并苯甲酰胺 天然四环素类 1948年由金色链丝菌（Streptomyces auraofaciens）的培养液中分离出金霉素（Chlotetracycline） 1950年由皲裂链丝菌（Streptomyces rimosus）培养液中分离出土霉素。 1953年得到四环素（Tetracycline） 四环素的性质 两性化合物 酚羟基、烯醇羟基、二甲氨基 Pka值，2.8~3.4, 7.2~7.8, 9.1~9.7 通常用盐酸盐。 四环素的性质 稳定性，干燥固体较稳定。 酸性下，C-6羟基与C-5a上的氢消除生产脱水物。 碱性下，C-6羟基向C-11发生分子内进攻，生成内酯异构体。 PH2-6条件下，C-4二甲氨基易发生差向异构化。 四环素酸性下脱水反应 脱水物 四环素碱性下内酯化反应 四环素二甲氨基差向异构化 Epimerization 差向异构体 4-Epitetracycline 四环素和金属离子的反应 四环素分子中羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离子形成不溶性螯合物。铁离子红色，铝离子黄色。 钙离子络合使牙齿变黄。 合成四环素类 脱氧土霉素 甲烯土霉素 二甲氨土霉素 Doxycycline 强力霉素 A semisynthetic antibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines.? It is 90-100% absorbed on oral administration to fasting adults and its absorption is reduced by only about 20% when taken with milk or food.? IV solutions of doxycycline have a pH of 1.8-3.3 to decrease calcium ion effects. 第四节 氨基糖甙类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 氨基糖甙类的特点 氨基糖甙类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。 甙元有链霉胺(Streptamine)、2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)等。 氨基糖甙类的特点 氨基糖甙类的特点 结构特点－呈碱性，硫酸盐或盐酸盐用于临床。 多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低。 口服给药时，很难被吸收、须注射给药。 与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。 最大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。 细菌产生钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是产生耐药性的重要原因。 主要的氨基糖甙类抗生素 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 新霉素 巴龙霉素 核糖霉素 小诺霉素等 链霉素的结构 第一个发现的氨基糖甙类抗生素，Streptomycin由链霉胍，链霉糖和N－甲基葡萄糖胺组成。分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。 链霉胍 链霉糖 链霉糖 N－甲基葡萄糖胺 N－甲基葡萄糖胺 链霉素的应用 Streptomycin对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效。与Penicillin合用有协同作用。 结构改造对活性无多大作用。 卡那霉素 Kanamycin 卡那霉素为A、B、C三个组方组成，临床应用主要以A组分为主的硫酸盐。 主要作用是革兰氏阴性杆菌。败血症、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。 卡那霉素 Kanamycin Kanamycin A R1＝－NH2 R2＝－OH R3＝－H Kanamycin B R1＝－NH2