丰梅君包装材料和容器变更的技术要求及案例分析幻灯片.ppt

注塑模制管可检出的提取物 主要可提取物的来源分析 可提取物和浸出物检测所用的分析方法 可提取物和浸出物方法学验证汇总表 待检物 方法 验证内容 Irganox 1310 带预柱浓缩的HPLC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（10μg/l）、定量限、耐用性 叔丁醇、乙醇 GC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（叔丁醇1.7μg/l，乙醇5.2μg/l）、定量限、耐用性 2-乙基己酸，2-乙基-1-己醇，环己基甲基硅二醇，1,4-二乙酰苯 GC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（2-乙基己酸3.7μg/l、2-乙基己醇1.4μg/l、环己基甲基硅二醇1.6μg/l，1,4-二乙酰苯0.6μg/l）、定量限、耐用性 镁 电感耦合等离子体-发射光谱法 专属性、范围、精密度、检测限（0.5μg/l）、定量限 改 专属性、范围、精密度、检测限（0.4μg/l）、定量限 硅 专属性、范围、精密度、检测限（1.1μg/l）、定量限 浸出物测定结果及安全性评估 玻璃包装的相容性问题 一些偏酸或片碱药品（维生素B6、碳酸氢钠、氨茶碱、磺氨嘧啶钠注射液等）抽验时发现玻璃被侵蚀后产生脱片，出现雾状颗粒、小白点和小白块，可见异物不合格 一些pH值敏感药品，由于玻璃中的碱金属、铝离子等的浸出导致药品pH值升高、药品变色、沉淀、出现可见异物 --应该关注玻璃与药品的相容性 --特别是偏酸、偏碱或pH值敏感药品 食药监办[2012]132号 （关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知） ASTM-E438 ⅠClassA ⅠClassB ⅡClassA ⅢClassA 成分体系 低膨胀硼硅玻璃（高硼硅玻璃） 铝硼硅玻璃 （中性硼硅玻璃） 钠钙玻璃 钠钙玻璃 线热膨胀系数 3.2~3.3 4.9~5.6 7.6~8.0 8.5~9.2 DIN12111(ISO 720) 1 1 2 3 JIS（日本） 1 1 2 2 EP 1 1 Ⅱ Ⅲ USP 1 1 2 2 用途 血液制品 注射剂 口服制剂 干粉及油剂 国际药用玻璃分类—参照ASTM-E438按耐水级别分类 低硼硅玻璃，我国特有的玻璃品种，线胀系数6.2~7.5，耐水级别为1级或1级B 五、总结 药品生产企业是包装变更及变更研究的主体 其熟知产品的特性并了解变更、变更的程度及变更可能引发的风险 根据产品的特性，分析评估拟进行的变更可能对产品质量、稳定性、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响 针对变更（包括关联变更）可能产生的影响，设计相应的试验进行研究与验证；对高风险制剂变更包装除考虑包装保护性、灭菌工艺适应性，还应进行包装相容性研究 对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的 变更研究的过程与结果应在申报资料中完整体现 存在问题： 仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性评估 评价： 进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理： 应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求。 因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究 相容性研究的六个步骤 1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶加氯化丁基胶塞） 2.了解包装组件材料的组成及生产工艺 3.分别对包装组件材料进行提取研究 4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验 5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结 相容性研究的内容 --了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物） --进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验 --建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证 --对相容性研究结果进行分析及安全性评估 根据材料配方及工艺信息，评估、判断材