针对TB药物,在药品质量,GMP和生物等效性方面的培训资料.pptVIP

Evaluation of quality and interchangeability of medicinal products - WHO Training workshop / 5-9 November 2007 * | 基本药物的预认证 针对TB药物,在药品质量,GMP和生物等效性方面的培训 嘉兴 中华人民共和国 2007.11.5-9 质量评估和药物替换的培训研讨 生物等效性研究的试验设计 讲解人:J. Welink 博士 资深药物动力学专家 药物评估委员会 世界卫生组织顾问 E-mail: j.welink@cbg-meb.nl 生物等效性 – 单方制剂 尽量减少杂质成分 基本设计要点: 目的:比较两种组分 偏差最小化 生物等效性-单方制剂 单方制剂,两个周期, 交叉 最佳标准设计: 文献(对照物)/ 试验(属性) 健康志愿者 生物等效性 – 单方制剂 生物等效性 – 复方制剂 更多的临床信息 复方制剂: 对组方变化的低敏感性 生物等效性 – 复方制剂 下列情况下对复方 制剂的研究 药效性或毒性太大---志愿者或病人/没有 干预治疗 助释组分的增加或改变---蓄积/异常反应 药代动力学关联非线形 分析化验敏感性 生物等效性-平行试验设计 交叉试验设计要点: - 受试者对照 - 降低差异性 - 减少受试者 交叉试验: 平行试验: R R T 生物等效性-平行试验设计 平行试验可用于: 半衰期很长的药物-做交叉试验不现实 受试人数量 平行试验应考虑: 充足的样品收集 完全吸收 一般要72小时 生物等效性-仿制药:非仿制药 非仿制药 生物等效性标准: 平均生物等效性 单一给药途径 R and T 生物等效性-仿制药:非仿制药 T and/or R 给药两次 仿制药 (RRTT or RRT or TTR): 受试者 X 组分相互作用 受试者差异性 平均生物等效性/ 个体生物等效性 生物等效性 – 仿制药 优点: 对比受试者变化 T and R 判断受试者差异对T给药的影响 更多信息 (性能/S*F 相互作用) 减少受试验者 生物等效性 – 仿制药 缺点: 需要更多的受试者 每个受试者需要更多给药方式 成本增加 生物等效性– 禁食/进食 吸收无影响: 吸收延迟: 吸收增加: 吸收减少: 食物影响: 生物等效性– 禁食/进食 食物影响因素: 胃排空时间 酸分泌 肠能动性 胆汁分泌 酶分泌 主动吸收过程 生物等效性– 禁食/进食 如果药物本身可和某些食物相互作用,并且其药效受到影响,那么对于此药的研究试验方案必须充分考虑到这一因素 生物等效性– 禁食/进食 如果食物摄取可以影响药物的药代动力学指标,比如提高药物的生物利用度,那么在进食条件下的生物等效性研究则是必要的 如果食物摄取是为了减少不良反应或提高耐受性,那么在禁食状况下的生物等效性试验是可以被接受的,虽然在进食状况下进行研究会更好 如果SPC在禁食或进食状况下均可,那么生物等效性研究是应该在禁食状态下进行的,因为在禁食状况下,受试者对药代动力学方面的变化更敏感 生物等效性– 禁食/进食 生物等效性– 禁食/进食 食物的组分必须被考虑,这是由于易消化的食物有时会与实际临床状况相似,特别是当希望进食对药代动力学影响不大的情况下. 如果药物不同与普通的速释药品(比如含有促进释放,溶解或吸收速度的成分等),即使它们并不属于缓释制剂,生物等效性研究试验还是应该在禁食/进食两种条件下分别进行. 生物等效性– 禁食/进食 同一种药物的不同释剂组分会使其和食物产生不同的相互作用.因此,基于安全性和有效性的目的,食物对不同释剂组分的口服生物利用度的影响必须被研究. 分析食物对药品影响的最佳试验条件是在服用药物前进食含有高脂肪食物.在分析食物对药品影响时,除了分析AUC和Cmax指标,还应该对药物本身不同的释剂组分进行比较分析. 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 研究 试验 1: 双向交叉试验--给药前进食高脂肪早餐,12小时连续取样 试验 2:双向交叉试验-- 给药前进食高脂肪早餐,24小时连续取样 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 研究(12小时取样) 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 研究(12小时取样) 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 研究(24小时取样) 参照 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 研究(24小时取样) 试验 生物等效性 – 禁食/进食 实例 双氯芬酸 50 mg 标准 Tlag En