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第四节 定量构效关系 quantitative structure-activity relationships 定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。 第四节 定量构效关系 quantitative structure-activity relationships 早在19世纪中叶有学者就曾提出化合物的生物活性A与化学结构C之间有某种函数关系：A＝f（C）。直到20世纪60年代，随着学科的发展，三个研究组选择不同的数学模式，分别应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑学参数表示分子的结构特征，建立了三种不同的二维定量构效关系研究方法，即 Hansch方法、Free-Wilson方法和分子连接性方法。 第五节 计算机辅助药物设计 computer-aided drug design 计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。 受体是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。 如果靶酶或受体的三维结构已知，可进行直接药物设计（direct drug design）；如果受体的三维结构未知，可采用间接药物设计（indirect drug design）。 第五节 计算机辅助药物设计 computer-aided drug design 一、直接药物设计（direct drug design） 直接药物设计（direct drug design）又称基于靶点结构的药物设计，该法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要求，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。 其理论基础是受体结合位点与配基之间的互补性。靶受体的三维结构可用X-射线衍射法或蛋白质同源模建得到。最简单的方法是从互联网上的蛋白结构数据库（protein data bank，PDB）查到，最常用的网址是/pdb，可方便地将蛋白质结构下载。 直接药物设计常用的方法有分子对接法和从头设计法。 1．分子对接法 分子对接（docking）是预测小分子配体与受体大分子相互匹配、相互识别而产生相互作用的一种方法。 用于分子对接比较常用的软件有Dock、AutoDock和Surflex-Dock。 2．从头设计法 从头药物设计（de novo drug design）是基于受体结构的全新药物设计，根据受体活性位点的形状和性质要求，利用计算机在化合物的整个化学空间寻找与靶点形状和性质互补的活性分子。 二、间接药物设计（indirect drug design） 间接药物设计（indirect drug design）是指在受体三维空间结构未知的情况下，利用计算机技术对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象来推测受体的空间构型，并以此虚拟受体的三维空间结构，并进行药物设计，因此又称为基于配体结构的药物设计。 在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生良好的几何与能量的匹配，会采用特定构象与靶点结合，即活性构象。对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响不同，有些基团的改变对分子活性影响甚小，而有一些则对药物分子与靶点的结合至关重要。这些药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式即为药效团（pharmacophore）。 目前用于识别药效团模型的软件很多，国内计算机辅助药物设计工作站最常用的商业软件有两类，一类是Accelrys公司开发的CATALYST模块，在Insight Ⅱ上使用；另一类是DISCO和DISCOtech，是Sybyl操作系统的一个模块，DISCO是距离比较（distance comparisons，DISCO）法，其最新版为DISCOtech。 二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。 在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药