tj1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验胡金芳课件.pptVIP

TJ1528大鼠静脉注射重复给药3个月毒性试验研究 天津药物研究院新药评价有限公司 胡金芳 汇报目录 试验背景 1 试验结果 3 试验结论 4 试验方法 2 7 试验背景 基本原则： 成分清晰 纯净度高 疗效有充分证据 毒副作用明确 中药注射剂 特点： 成分复杂未知 水中不稳定和不溶性微粒问题：局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等 临床使用环节问题多：发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针 过敏原多 疗效不确切 不良反应事件多 注射剂 9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。 10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液的安全性问题再次成为热议焦点。 ? （十一）严格药品注射剂审评审批。 严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。 （二十五）开展药品注射剂再评价。 根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。 试验背景---中药注射剂 1 不管是西药还是中药，都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。 2 中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。 中药注射剂-----临床前再评价 中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。 背景信息---中药注射剂TJ1528 成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物 成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据“三证三法”辨证原则研制。 功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪 临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS） 临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗基础上，联合使用TJ1528 ，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能以及APACHE II评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。 临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应 中药注射剂-----临床前再评价 安全性评价研究项目 1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中 2、单次给药毒性试验 3、重复给药毒性试验 4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。 均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物 TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点 大鼠重复给药毒性试验--试验方法 实验动物: SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄 。 给药途径: 静脉缓慢推注 给药体积：6ml/kg 给药周期: 每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。 试验剂量设计 组别 剂量 （g生药/kg） 浓度 临床拟用倍数 动物数 对照组 0 0 0 16♂/16♀ 低剂量 3 临床用浓度 4.2 16♂/16♀ 中剂量 9 临床3倍浓缩 12.7 16♂/16♀ 高剂量 30 临床10倍浓缩 42.3 16♂/16♀ 大鼠重复给药毒性试验--试验方法 检查指标： 临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大鼠的刺激和过敏症状； 体重、进食量检查； 尿液生化检查； 血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查； 血清生化、血清电解质检查； 大体剖检、脏器重量及系数检查； 组织病理学检查。 大鼠重复给药毒性试验---试验结果 一般观察： 给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。 其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。 但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止血时间要有所延长。 大鼠重复给药毒性试验---试验结果 刺激