抗肿瘤药物dacomitinib的合成工艺-中国药科大学学报！.PDFVIP

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１４，４５（２）：１６５－１６９ １６５ 抗肿瘤药物ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ的合成工艺 程海博，徐　斌，张惠斌，周金培 （中国药科大学新药研究中心，南京２１０００９） 摘　要　对抗肿瘤药物ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ合成工艺进行改进。以４氟２氨基苯甲酸为原料，经环合、硝化、卤代、偶联以及还 原等反应，得到ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ。目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确证化学结构。以１１步反应总收率３６１％，单步收率７５％ ～９０％合成目标化合物，无需特殊试剂和复杂分离纯化过程，降低了成本，优化了反应条件，操作更加简单实用。 关键词　ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ；酪氨酸激酶抑制剂；合成工艺；抗肿瘤 中图分类号　Ｒ９１４　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１４）０２－０１６５－０５ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ  ＣＨＥＮＧＨａｉｂｏ牞ＸＵＢｉｎ牞ＺＨＡＮＧＨｕｉｂｉｎ牞ＺＨＯＵＪｉｎｐｅｉ ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｓａｐｒａｃｔｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ．Ｉｔｗａｓｓｙｎ ｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｅｌｅｖｅｎｓｔｅｐｓｆｒｏｍ２ａｍｉｎｏ４ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄｂｙｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ牞ｎｉｔｒａｔｉｏｎ牞ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ牞ｃｏｕｐｌｉｎｇａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆ３６．１％ａｎｄｏｎｅｓｔｅｐｙｉｅｌｄｏｆ７５％９０％．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｗｅｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙＮＭＲａｎｄＭＳ．Ｔｈｉｓｐｒａｃｔｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓｃｏｍｐａ ｒａｂｌｅｙｉｅｌｄ牞ｌｏｗｃｏｓｔ牞ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｎｄｅａｓｉｅｒｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ牷ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ牷ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ牷ａｎｔｉｔｕｍｏｒ 　　肿瘤是一种严重威胁人类健康的恶性疾病，开 临床研究。是一种可 口服、高选择性且靶 向 发高效、低毒、高选择性的药物，针对特定靶点的小 ＨＥＲ１、２、３的喹唑啉类多激酶抑制剂。其特殊的 分子药物已成为当今抗肿瘤药物研发的主要方向。 丁烯酰胺结构，令其能够不受Ｔ７９０突变影响，作为 已上市的酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替 迈克尔受体（Ｍｉｃｈａｅｌｒｅａｃｔｉｏｎａｃｃｅｐｔｏｒｓ）与ＨＥＲ受 尼），在非小细胞肺癌的治疗中显示了良好的效 体中催化域的半胱氨酸残基不可逆结合，发挥抑制 果。但是在进行临床治疗时，肿瘤细胞逐渐表现出 作用。在延长晚期非小细胞肺癌无进展生存期上 对其的耐药性，使得这些药物疗效短暂。研究表明 疗效超过厄洛替尼。不仅适用于初始治疗，更可用 其中一个突变涉及激酶门控处的苏氨酸Ｔ７９０突变 于第 １代酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的患 为甲硫氨酸，从而阻止了药物与靶点的结合。发现 者［１－１０］。因此，本课题组对其的制备方法进行了 近年研究揭示，使用不可逆的激酶抑制剂，对突变 探索，设计了一条经济高效的合成路线，结果令人 株依然有很强的活性，为肿瘤耐药治疗提供了新的 满意。