NO 信号分子 - 湖北大学网络学堂 网站首页.pptVIP

讲解顺序 NO的发现历史 NO的产生 作用机理 NO的作用 一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖 一氧化氮生理功能的发现过程 自七十年代起，美国弗吉尼亚大学的Ferid Murad教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其它具有扩张血管活性的有机硝酸酯的药理作用，他们发现硝酸甘油等有机硝酸酯都能使组织内cGMP、cAMP等第二信使的浓度升高，而这类有机硝酸酯具有一个共同点：它们在体内都能代谢为一氧化氮。 1977年，Murad发现硝酸甘油等有机硝酸酯必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用，由此他认为一氧化氮可能是一种对血流具有调节作用的信使分子，但当时这一推测缺乏直接的实验证据。 与此同时，纽约州立大学的Robert F. Furchgott教授在研究乙酰胆碱等物质对血管的影响时发现在相近的实验条件下，同一种物质有时使血管扩张，有时对血管没有明显的作用，有时甚至使血管收缩。Furchgott及合作者对此作了深入地研究，他们在1980年发现乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张[1]。 由此Furchgott推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子，这种信使分子作用于平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管，Furchgott将这种未知的信使分子命名为内皮细胞松弛因子(endothelium－derived relaxing factor, EDRF)。 长期研究亚硝基化合物的药理作用的Ignarro教授与Furchgott教授合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现EDRF与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)、增加组织中的cGMP水平。 Ignarro教授与Furchgott教授在1986年作出了大胆的推测：EDRF是一氧化氮或与一氧化氮密切相关的某种(某类)化合物[2]。这篇摘要立即在药理学界引起了轰动，随后(1987年)英国科学家Salvador Moncada及其合作者通过实验证明EDRF就是一氧化氮[3]。六个月后，Ignarro也报道了同样的实验结果[4]。此后，一氧化氮在生物体内的生理及病理作用引起了广泛的关注，进一步的研究表明一氧化氮除了具有调节血流、血压的作用外，还是一种神经信使分子，并在免疫防御中起重要作用。 一氧化氮的生物合成 　一氧化氮合酶有三种同功酶：主要存在于内皮细胞中的eNOS (endothelial nitric oxide synthase)，存在于神经细胞中的nNOS (neuronal nitric oxide synthase)，以及存在于巨噬细胞、胶质细胞中的可诱导型一氧化氮合酶iNOS (inducible nitric oxide synthase)。eNOS和nNOS均为构成型酶，统称为cNOS (constitutive nitric oxide synthase)。 一氧化氮是一种亲脂性的小分子化合物，因此一氧化氮在细胞内产生后，可以透过生物膜自由扩散进入周围的靶细胞，通过修饰重要蛋白质的含铁辅基、巯基、酪氨酸残基而执行信号分子的功能[6]。当一氧化氮的产生失衡时，就会导致包括高血压、心脏病、休克、哮喘、某些癌症以及阳痿等在内的多种疾病。 NO的作用机制 血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞。 NO的作用机制 血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象 一氧化氮在心血管系统中的作用 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量 。 当NO由动脉最内壁的内皮细胞层产生后，便迅速地跨越细胞膜向其下层的平滑肌细胞扩散，因此平滑肌的收缩便被NO所抑制，导致动脉舒张。通过这一途径NO可调控血压和血流分布，它同时还可避免血栓的形成。 一氧化氮在神经系统中的作用  一氧化氮是一种神经信使分子,参与包括学习、记忆在内的多种生理过程,并且具有调节脑血流的作用。在中枢神经系统突触后神经末梢,谷氨酸等兴奋性氨基酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体引发钙离子内流, 激活cN0S产生二氧化氮,继而通过CGMP等途径传递信号[7]。在一些外周神经系统非肾上腺能非胆碱能神经元(nm-adr