基于配体的药效团建模与虚拟筛选发现全新17β-羟基类固醇脱氢酶2.pdf

墨灵格，懂你的分子 LigandScout 应用案例第三期 基于配体的药效团建模与虚拟筛选 发现全新17 β-羟基类固醇脱氢酶2 抑制剂 一、 文献来源 Anna Vuorinen et al. Ligand-Based Pharmacophore Modeling and Virtual Screening for the Discovery of Novel 17β -Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 5995 −6007 二、 摘要 17β-羟基类固醇脱氢酶 2 （17β-HSD2）催化雌二醇到雌素酮的失活转化，对它的抑 制可作为治疗骨质疏松症，改善雌激素缺乏症的治疗选择。作者使用 LigandScout 构建 了 17β-HSD2 抑制剂的药效团模型，进行虚拟筛选，生物实验证明 29 个苗头化合物中有 7 个具有低微摩尔级 IC 活性。为了进一步研究其构效关系 （SAR），从 SPECS 数据库中 50 又挑选了 30 多个衍生物用于测试。最终发现 3 个活性最好的化合物，最低活性达 240 nM。还发现了 1 个对 17β-HSD1 具有选择性的抑制剂，3 个对其他相关 HSD 具有选择性， 6 个对其他 HSD 没有影响。 三、 计算步骤  药效团建模与虚拟筛选 1. 构建模型 用 LigandScout 基于配体的方法，以 4 个已报道的 17β-HSD2 抑制剂两两组合 构建 3 个公共特征药效团模型。并通过测试集检验，调整药效团特征，添加排除体 积（Exclusion Volume）（图1）； 2. 虚拟筛选 用上述药效团模型对 SPEC 化合物库进行虚拟筛选，分别命中 573、825 和 318 个苗头化合物。经过去重复处理和改进的Lipinski 规则过滤后，总共得到 1381 个 类药化合物。 3. 结构聚类分析 为了得到多样性良好的少量苗头化合物，分别对 3 组化合物进行结构聚类分析， 各自从 10类中挑选 3 个匹配打分最好的化合物，得到 73 个苗头化合物。 4. 进一步过滤挑选 使用 OSIRIS property explorer 预测化合物的类药性、诱变性、刺激性以及 致癌性，经过过滤，得到 29 个化合物。 1 广州市墨灵格信息科技有限公司 墨灵格，懂你的分子 图 1. 以4 个不同结构的 17β-HSD2 抑制剂产生 3 个基于配体的药效团模型。 5. 生物学验证 发现有 7 个化合物具有 70%的 17β-HSD2 酶抑制浓度 （图 2），大多数活性化合 物具有苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺结构。进一步实验验证表明，其中 4 个化合物对 其他 HSD 蛋白具有选择性。 图2. 虚拟筛选得到的 7 个 17β-HSD2 抑制剂。 2 广州市墨灵格信息科技有限公司 墨灵格，懂你的分子  构效关系 （SAR ）研究 1. 配体扩张 根据 2D 结构相似性，从 SPECS 库中挑选了 16 个化合物；使用（原先发现上述 两类骨架化合物的）模型 1 对 SPECS 库进行虚拟筛选，挑选了 14个相似化合物。 2. 生物学验证 根据简单的 2D 相似度搜索得到的化合物中只有 1 个具有 17β-HSD2 抑制活性 （3.3