四环素类药物发展第一阶段金霉素土霉素.pptVIP

四环素类抗生素 Tetracyclines ，TCs  What I‘ll show you： 四环素发展的三个历史阶段 四环素发展历史上的四个事件 四环素类抗生素 Tetracyclines ，TCs  1，药物历史 ——1500百年前的流传 2，药物疗效及理化性质 ——耐药性和坏牙？ 3，典型药物及检测 ——人畜二次污染！？ 4，药物修饰及其发展 ——取代基！新活力！ 1，1500百年前的流传 最新研究显示，1500年前的远古努比亚人深谙养生之道，他们在啤酒中有意地添加一种物质(链霉菌培养基），从而使啤酒富有大量的四环素，提高了身体免疫能力。 谷物制成发酵稀粥，然后掺入带有链霉菌的土壤，链霉菌可生成四环素。  四环素与人体钙物质结合，可沉积在骨骼中，从而易被检测。科学家在紫外线下观测发现，1500年前努比亚人骨骼中富含四环素。 四环素类药物发展史一 1948年Benj ami n Duggar从金霉素链霉菌（Streptomyces aureofaciens）中发现了第一个四环素类抗生素金霉素（Chlortetracycline）。 同年，辉瑞制药的研究部门发现了土霉素（Oxyt et racycl i ne，氧四环素）。 20世纪50年代，四环素（Tetracycline）和地美环素（Demeclocycline）被相继发现。这些天然产物被归类为第一代（1948-1957）四环素 。 四环素类抗生素 是放线菌产生的一类广谱抗生素。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素。 具有十二氢化并四苯基本结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。 　　 临床用药： 盐酸四环素 剂型需要，盐酸化 片剂、胶囊、注射剂 　　金霉素、土霉素、四环素有相似的理化性质。化学结构中4位的二甲氨基显碱性，C3，C5，C6，C10，C12，C12a含酚羟基或烯醇基，显酸性，呈两性。能在酸性或碱性溶液中溶解。在干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性、碱性条件下均不稳定，失去活性。 2 耐药性和坏牙？ 四环素，高浓度时具杀菌作用。 自20世纪50年代开始应用，至今已有50余年历史。上世纪70-80年代，四环素产销处于全盛时期，我国有上百家企业生产，临床用量很大。 自20世纪80年代后期起，因细菌耐药性增加以及新的抗生素大量上市等原因，四环素产销逐渐萎缩，市场疲软。 2 耐药性和坏牙？ 四环素与人体钙物质结合，可沉积在骨骼中，从而易被检测。 在牙的发育矿化期服用四环素族药物，可被结合到牙组织内，使牙着色。1950年，国外有报道四环素族药物沉积于牙、骨骼以至指甲等，而且还能引起釉质发育不全。国内直至70年代中期方引起注意，并逐渐停用。 四环素类药物发展史二 第一代天然四环素的广泛使用，耐药性的问题促成了药物化学家对天然四环素的结构修饰。 强力霉素（Doxycycline，辉瑞制药 1967年发明）和米诺环素（Minocycline 为代表的半合成的第二代（1965-1972）四环素问世。 在80年代末第一代四环素类药物退出临床应用的范围，转投入兽医市场。 3，人畜二次污染！？ 天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。 四环素类抗生素由于能有效地治疗和预防动物疾病，被广泛用于畜牧养殖。可是长期滥用，造成畜牧产品中的高水平残留。人长期摄入这样的畜牧产品后，TCs不断在体内蓄积，当浓度达到一定量后，就会对人体产生毒性作用? 3，人畜二次污染！？ 药物身份 药物鉴别 药物检查 酸度 （PH） 澄清度（可见杂质 eg：菌种产物） HPLC检测四环素类抗生素相关物质的量。 药物检查 CHP2010 与2005的区别 有关物质 土霉素、4-差向四环素、盐酸金霉素、脱水四环素、差向脱水四环素的峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的1/4（0.5% 减少一半）、1.5倍（3.0%）、1/2（1.0%）、1/4（0.5% 减少至四分之一）、1/4（0.5% 减少一半）， 新增加： 其他各杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1/2（1.0%）。 抗生素四项常规检测 干燥失重 杂质吸光度 热原 无菌（生物制取分离所得抗生素必须严格限制无菌） HPLC测定药物含量 色谱条件与系统适应性实验 快速检测四环素片含量的测定方法 目的