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肿瘤遗传学 Cancer(Tumor)Genetics;本章重点内容提示;;肿瘤:一群生长失去正常调控的细胞形成的新 赘生物(neoplasm)。 85﹪为癌(carcinoma) 2﹪为肉瘤(sarcoma) 5﹪为淋巴瘤(lymphoma) 3﹪为白血病(leukemia) 肿瘤遗传学(Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法,从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径,进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 ;一、化学致癌物 是80-90﹪人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实:肿瘤发生需要两个主要阶段,即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时,标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的,且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞(始动细胞)的永生化和克隆化。此外,促进阶段的因素(促进剂)不直接影响DNA,故对细胞的影响是可逆的。;(一)始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物,分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物,后者通过体内代谢最终转变为致癌物。; 在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450依赖性单氧化酶的同工酶,在群体中,酶的活性和诱导性的变异较大。 例如,其中一种同功酶CYP1A1负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中10﹪的个体拥有这种高度诱导形式的酶,因此,编码这些酶的基因具有多态性,影响人群对某一致癌物的易感性。其中,吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。;(二)促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时,遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂,这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此,促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。; 促进剂不致突变,是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。 如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路的复合物,正常情况下受控于第二信使乙酰甘油,TPA(纤维蛋白酶原激动子)激活蛋白激酶C,活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化,最终刺激细胞增殖。;二、辐射 辐射能量,如紫外线或电离辐射,在体外使细胞转化,在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用,通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化。 ; 紫外线有三种波长:UVA(320-400nm),UVB(280-320nm)和UVC(200-280nm)。UVB易被DNA碱基吸收,引起DNA碱基的改变,因此,被认为与皮肤癌的发生有关。; 电离辐射包括电磁辐射(X-线和γ线)和特殊辐射(α-粒子、β-粒子、原子和中子)。自然环境的一部分,具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物,可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。 与紫外辐射不同,单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。 ;三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。 对DNA肿瘤病毒而言,癌基因是病毒基因组的整合部分,对RNA肿瘤病毒而言,癌基因为病毒的供体,即病毒RNA经逆转录变为前病毒,再整合到宿主基因组。 ;常见的DNA肿瘤病毒:EBV、乳头瘤病毒 (HPV)和乙肝病毒。 常见的RNA病毒:人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。 EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98﹪非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100﹪的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。 ;; 一.癌家族(Cancer family) 某些癌症具有家族性聚集倾向,表现为 一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生,一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。 如: Lynch癌家族综合征 Li-Fraumeni综合征;Lynch癌家族综合征;Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族综合征,呈AD, 还患有脑瘤,骨肉瘤,横纹肌肉瘤,白血病,肺癌,结肠癌,肾上腺皮质癌等。;二.同卵双生子发病一致率研究 77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素 20对同卵双生子发病部位调查: 患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素;三.肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如: