(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成工艺研究.pdfVIP

第 3O卷第 12期 熊维等：(+)．邻氯苯甘氨酸 甲酯盐酸盐的合成工艺研究 927 化学试剂，2008，30(12)，927～928；934 (+)一邻氯苯甘氨酸 甲酯盐酸盐的合成工艺研究 熊维，中东升 ，王国华 (广东药学院 药物合成研究所 ，广东 广州 510006) 摘要：以(+)．邻氯苯甘氨酸为原料 ，在氯化亚砜一甲醇溶液中直接反应成功的合成了标题化合物。考察了滴加氯化亚砜 时的温度 、原料与氯化亚砜 的物质的量 比，滴加完氯化亚砜后 的反应温度 、反应时间等因素对酯化和成盐产率 的影响，并 对其进行了优化 ，确定了最佳反应条件：当滴加氯化亚砜的温度为 一5～0℃，原料与氯化亚砜的物质的量 比1：2，滴加完 氯化亚砜后 的反应温度为 50℃，反应时间为 6h时，总产率达到 98％。用 IR对产物 的结构进行 了表征。 关键词 ：(+)一邻氯苯甘氨酸 ；酯化 ；合成工艺 中图分类号 ：0623．624 文献标识码 ：A 文章编号2008)12．0927—02 (+)一邻氯苯甘氨酸甲酯是一种非天然的具 1 实验部分 有生物活性 的氨基酸酯 ，是合成氯吡格雷 的一种 1．1 主要仪器与试剂 重要 中间体_1J。由于氨基酸酯上的氨基易氧化变 X。4数字显示显微熔点测定仪 (北京泰克仪 质 、易聚合 ，稳定性较差 ，并且分子 问生成氢键而 器有限公司)；WZZ．ZB 自动旋光仪 (上海精密科 具有较高的沸点，不易使用蒸馏等手段进行纯化。 学仪器有 限公司)；Nexus470FT—IR光谱仪 (美 国 (+)一邻氯苯甘氨酸 甲酯的经典合成方法是用浓 Nicolet公司)。 硫酸催化 (+)一邻氯苯甘氨酸和 甲醇酯化I2J。硫 (+)．邻氯苯甘氨酸 (工业级 ，99．0％)；甲 酸催化氨基酸酯化时又分为氨基酸的直接酯化 醇 、二氯亚砜、无水乙醚均为分析纯。 法 ，以及先保护氨基后酯化再去保护基 的方法 。 1．2 实验步骤 用硫酸作催化剂时，由于硫酸具有强氧化性和脱 在装有搅拌器 、温度计和恒压滴液漏斗的三 水性 ，常常三废量较多，甚至 由于控温不好 ，局部 口烧瓶中加入 90mL甲醇、18g(0．1mo1)(+)．邻 温度较高而导致 (+)．邻氯苯甘氨酸 甲酯发生消 氯苯甘氨酸，搅拌，冷却到一定温度后，缓慢滴加 计量的SOC1，，控制体系温度使之不上升，滴加完 旋 ，产物不易结晶，呈油状 ，对设备腐蚀严重。 毕后 ，缓慢升高体系温度到一定值 ，保温搅拌一段 考虑到 (+)．邻氯苯甘氨酸甲酯的盐酸盐是 时间后 ，减压蒸除过量 甲醇和 SOCI2。剩余物用甲 固体并且容易结 晶，干燥后可较长时间保存备用 ， 醇．乙醚二元溶剂进行重结 晶，得到 白色 晶体。 所以我们设计用氯化亚砜作为成盐酸源和酯化催 In．P．104～106℃。[a] =112．5。(c：1，c OH)； 化剂_3j，将 (+)．邻氯苯甘氨酸与 甲醇在酯化 的 文献[53值 ：[] =115。(c=1，CH3OH)。 同时又变为其 甲酯盐酸盐 ，然后方便地进行重结 晶提纯。 2 结果与讨论 本研究采用氯化亚砜 同时作 (+)．邻氯苯甘