《糖皮质激素在皮肤科的应用》.ppt

糖皮质激素在皮肤科的应用 BY 季 江 糖皮质激素（glucocorticoids）的特点: 肾上腺皮质分泌多种激素，糖皮质激素是类固醇中最主要的，由肾上腺皮质的束状带产生。对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。 糖皮质激素分为天然及人工合成两种。 作用机制 1,糖皮质激素受体的作用（GCR） 在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型二种型式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式通过细胞膜进入细胞内，与细胞浆内高亲和力的糖皮质激素受体（GCR）特异性结合，GCR就被激活了，激活了的GCR易位至细胞核内，作用于DNA的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素的功能是作为这些基因的激动剂（agonists）或拮抗剂（antagonists），糖皮质激素受体遍布全身。 转录因子的作用 炎症应答中转录因子： NFKB、AP-1 糖皮质激素能够抑制NFKB和AP-1的作用，具体途径为： ①糖皮质激素与GCR复合物可以增加KB抑制因子（IKB）的生成，当NFKB与IKB结合时，NFKB即失去活性。 ②糖皮质激素与GCR复合物可以直接与NFKB结合，使NFKB失去活性。 ③糖皮质激素阻止了AP-1激活与DNA的结合，进一步加强了糖皮质激素抑制NFKB的生物活性作用。 糖皮质激素引起凋亡 .直接导致淋巴细胞和嗜酸性粒细胞凋亡 信号传导。糖皮质激素抑制磷酸酯酶A2，继而使各种前列腺素，白三烯，12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎症介质下降，糖皮质激素还作用在环氧合酶1 和环氧合酶2抑制剂 糖皮质激素的 生理作用和 临床应用中的病理作用 1. 对糖代谢的影响 促进糖异生，对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用；糖耐量减退 ? 类固醇性糖尿病 2.对蛋白质代谢的影响 肝脏对氨基酸的摄取增加，外周组织对氨基酸的摄取减少——抑制蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡 增加尿钙排泻 ? 低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、 儿童生长发育障碍、骨质疏松 3．对脂肪代谢的影响 动员脂库中脂肪分解 阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成 血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成； ? 脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态 4．对水盐代谢的影响 增加肾血流量和滤过率，对抗醛固酮和抗利尿激素??利尿作用； 化学结构与醛固酮有类似，因而有部分盐皮质激素的潴钠排钾作用 ? 高血压、低血钾 5．对心血管系统的影响 提高心肌收缩功能，加速传导系统作用，抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性——改善微循环 大剂量、长时间 ? 使心肌发生退行性变和损害 久用后使心肌收缩力下降 6.对消化系统的影响 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌 ? 胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔 7．对血液系统的影响 延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬 促使骨髓中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移 抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏 抑制淋巴组织增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩，细胞减少 活跃巨核细胞，使血小板增高。 8．对内分泌系统的影响 对下丘脑一垂体有抑制（负反馈）作用，CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降 ? 肾上腺皮质萎缩， 应激状况易发生肾上腺危象 9．对中枢神经系统的影响 阻止内原性致热原——对体温调节中枢的作用 使颅内血管通透性降低——利于降低脑脊液压力 和减轻脑水肿 海马、杏仁核和大脑有激素的特异受体，增强中枢神经系统的兴奋性 ? 兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠 甚至精神症状 10.对皮肤的影响 皮肤创面不愈合 痤疮、毛囊炎 皮肤变薄 糖皮质激素的药理作用 抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用 药物与糖皮质激素的相互作用 水平下降、疗效降低： 卡马西平 本巴比妥 苯妥英 利福平 抑制代谢，疗效增强： 酮康唑 大环内酯类抗生素 基因组效应 与胞浆受体结合，影响基因转录 任何治疗剂量都与基因组效应有关 在与胞浆受体结合后30分钟出现 泼尼松≤30mg/日，“剂量依赖性”显著 30mg～100mg，“剂量依赖性”越来越小 ≥100mg/日，“剂量依赖性”接近于零 非基因组效应 由生物膜介导 其效应在数秒或数分钟内出现 只有在浓度较高时产生 30～250mg/日， “剂量依赖性”最显著 大于250mg/日，“剂量依赖性”越来越小 总效应 基因组效应与非基因组效应的总和 泼尼松≤7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应 ≤100mg/日，总效应与泼尼松剂量呈现显著的“剂量依赖性” ≥250mg/日，即使