《调脂药物的联合应用(yanxiaowei)》.ppt

调脂药物的联合应用 北京协和医院心内科 严晓伟 贝特类联用他汀类 他汀类与贝特类合用 肌病的发生 他汀+贝特肌病的发生率较低 36 个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1 他汀+贝特应避免大剂量使用; 应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克 与吉非贝齐合用时更易发生相互作用 在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀 非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高 非诺贝特在国人健康志愿者对辛伐他汀药代动力学的影响 健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线 健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数 体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究 新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养： 酶消化法 3－7代细胞进行实验 骨骼肌细胞存活率测定 ——MTT法 细胞超微结构改变观察 ——透射电镜 药品溶液的配制 新生SD大鼠骨骼肌细胞 药物引起的骨骼肌细胞损伤 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1) 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2) 药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 他汀类与贝特类合用的方法 烟酸合用他汀类 烟酸与他汀类作用的特点 减少LDL微粒的数量: A N 减少VLDL微粒: N = A 增大LDL颗粒的体积: N A 增加HDL微粒的数量: N A 增大HDL 颗粒的体积: N A 缓释烟酸/洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较 缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较 鱼油联用他汀类 鱼油与他汀类 深海鱼油的 omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。 在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用: 减少室性恶性心律失常的发生 增加心率变异性 抗栓作用 改善血管内皮功能 抗炎作用 轻度降压作用 合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实 GISSI-Prevenzione: Omega-3脂肪酸与CHD二级预防 依折麦布联用他汀类 依折麦布（Ezetimibe) 唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作 用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好 依折麦布: 药物的相互作用 与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用 胆酸螯合剂使ezetimibe AUC减少55%. 因此，合用时应在胆酸螯合剂前 ?2 h或 ?4 h 后服用。 贝特类: 尚无临床研究观察 环孢霉素: 可能增加 ezetimibe的血药浓度。 与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。 依折麦布: 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用 依折麦布: 与他汀类合用的疗效 依折麦布: 安全性监测 单用依折麦布治疗不需安全性指标的监测。但如果与他汀类合用，需要监测肝酶，和安全性指标。 依折麦布并不增加肌病和横纹肌溶解症的危险。如果与他汀类合用，必须监测肌病的相关指标，如CK。 单独应用烟酸未发现出现肌病 洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道 氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道 Am J Cardiol; 1998 Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. 联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中 MI患者，随机、开放。n=11324, 随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/d GISSI Group. Lancet. 1999; 354: 447-455 Package insert. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. 与治疗前相比的变化率（％） -40 -30 -20 -10 0 10 阿托伐他汀 辛伐他汀 Ezet + 他汀 阿托伐他汀 (n = 248) (n = 255) 辛伐他汀 (n = 263) (n = 274) 阿托伐他汀 (n = 248) (n = 255) 辛伐他汀 (n = 263) (n = 274) -24% -33%* -20% -29%* 4% 7%* 7% 9%? TG (中值) HDL-C (均值) *P ? 0.01 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较 ?P ? 0.05 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较 Gagné C,