哈尔滨医科大学-毒理学课件-毒物动力学.pptVIP

结核性腹膜炎的诊断现状课件浅表淋巴结诊断对有出境竹木草制品生产企业质量管理体系要求课件输液反应的相关处置课件 第六节 毒物动力学 （Toxicokinetics） 概述 1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。 教材34页 毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。 概述 2. 目的： ①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。 教材34页 一、经典毒物动力学 经典动力学基本理论是速率论和房室模型。 教材35页 毒物动力学研究的核心问题是 时间与毒物水平的关系——时量曲线 房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。 （一）时量曲线 血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentration－time curve），简称时量曲线 。 时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。 非静注染毒的时量曲线可分为三个期： 潜伏期 （latent period ) 持续期 ( persistent period ) 残留期 ( residual period ) 静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 血毒物浓度 （二）毒物动力学参数及其概念 1. 消除半减期（t1/2） 指体内血毒物浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物消除速度的参数。（单位：min、hr、d ） t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。 2. 曲线下面积（area under curve，AUC） 指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数。 （单位为 mg · L · h-1 ） 3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用L 或L／kg表示）。 Vd＝D（体内毒物量）／C（血毒物浓度）， Vd＝D0（静注毒物量）／C0（零时毒物浓度） 4. 消除速率常数（elimination constant，Ke） 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示（单位为h-1 ） 。 Ke值大，说明消除速率快。 5. 清除率（clearance，CL） 清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。 按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。 CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC 6. 生物利用度（bioavailability，F） 又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。 F＝（AUCpo／AUCiv）×100％ 7. 吸收速率常数（absorption constant，Ka） 峰浓度（peak concentration，Cm） 峰时间（peak time，Tm） 均表示毒物吸收程度和特点。 8. 房室概念 房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 参数 缩写 公式 单位 代表意义 消除半减期 t1/2 min、h、d 毒物消除速度 曲线下面积 area under curve AUC mg/L.hr-1 机体对毒物吸收程度和速度 表观分布容积 apparen