溶出度试验质量标准规范的制订.doc

溶出度试验质量标准的制订 本文详尽阐述了如何科学,客观地拟定质量标准中溶出度试验各参数,并廓清了拟定出发点和控制要素,为如何使该试验法的拟定体现出制剂的内在品质提供了佐证与参考溶出度试验作为“评价固体制剂内在品质的灵魂与核心”，随着人们对该项技术的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。 “在多种pH值溶出介质中溶出曲线（本文的“溶出度曲线”包含释放曲线，以下同）的测定以及比对”更是成为“剖析”固体制剂内在品质一种重要手段，成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”，成为在仿制药“殊途同归”的研发进程中提高生物等效性（BE）试验成功率所历经的必由之路，甚至成为该品种在其工艺与处方完全成熟、持续进行多批大规模生产后，所拥有的特定特征“指纹图谱”。总之，“多条溶出曲线的测定”可在与固体制剂品质相关的所有环节上均发挥出举足轻重的作用。 本文将就个人工作经验与感悟，详尽阐述仿制药如何制订溶出度试验质量标准。无论是《药品注册管理办法》中的三类新药（已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品）还是六类新药（已有国家药品标准的原料药或者制剂），两者唯一区别就是有无“可参照的质量标准”，但均请按照以下思路进行。 既有质量标准的可参照性 关于六类仿制药，实验者肯定会查询到相关参考文献，如各国药典、国家药监局标准、进口质量标准、《日本橙皮书》、美国FDA公布的溶出曲线数据库、日本仿制药技术申报资料概要等，由于这些标准本身具有局限性、历史性和利益性，因此绝不建议实验者对原研品不经剖析就直接撷取，即便是国外药典或进口质量标准，制订者也不应盲目迷信。这正是国家药品审评中心自2008年起就反复提出“仿产品不是仿标准”宗旨的核心要素之一（对于口服固体制剂，还有一要素为“有关物质”）。 购买原研品 六类仿制药，均可购买到进口品或原研厂在国内合资企业产品。三类新药（其实也是仿制药），研发者必须想尽办法购买来原研品，可通过私人关系带入，或通过“世界药房”网站、“白求恩药房”网站等中介获取，还可向国家药监局注册司申请“一次性进口”批件（少量、仅用于研发）等多种方式。绝不应以购买不来为借口，“天马行空、闭门造车”地进行处方开发与制剂工艺研究；且购买时应尽可能获取不同时间段的多个批号样品（如出厂不久的和临近效期的）。 将购买来的原研品作为0个月计，放入冰箱内冷藏。对于研发者，强烈建议与仿制品同时进行6个月稳定性考核，每一时间点样品取出后均放入冰箱冷藏，直至6个月结束。首先测定最终时间点的多条溶出曲线（当然还有有关物质），观测与0个月相比的变化情形，再酌情考虑是否需测定其他时间点样品，从而根据原研品溶出曲线波动情况对自身仿制品的研发和品质做出正确判断与准确评估。 多条溶出曲线剖析原研品 在进行溶出曲线测定前，一定要先进行以下三项工作。 “pH值-溶解度”曲线的测定 取过量原料药（可为预经微粉化处理），置8支具塞试管中，分别加pH1.0、……、8.0溶出介质适量，置37℃水浴振荡过夜，形成过饱和溶液，取出后滤过，取续滤液经HPLC法测得溶解度，绘制曲线。对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用纯甲醇或纯乙腈配制。 该曲线的绘制可提供众多信息：如与X轴平行，说明各pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合；如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则可揭示多条溶出曲线形状必会有所差异（即高低错落），最低的那条曲线一定是溶解度最低的pH值介质，这为制剂研发方向提供了针对性与佐证素材。 当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度可不测定，其溶出曲线亦可免做。 pKa值的查询与测定 pKa值也十分重要，可通过查询或测定获得。测定法可参照以下三篇文献。若该值未涵盖于四条标准溶出曲线pH值范围，则研发时第5~6条溶出曲线就应测定该pKa值所对映的pH值介质或以上“pH值-溶解度曲线”上急剧变化的pH值，这些pH值溶出曲线的测定对于仿制制剂研发和曲线比对均具有十分重要的意义。 主成分在各溶出介质中的稳定性 为获得准确试验数据，该验证必不可少。建议取原料药粉末配制的溶液即可，无需取样品溶出液。 采用溶出曲线“剖析”原研品 请参见张启明、谢沐风撰写的《采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量》一文。 质量标准中各参数的制订 在进行了以上对原研品和仿制品多pH值溶出介质中溶出曲线的测定后，才能科学客观、合理全面地制订质量标准。具体阐述如下： 溶出介质的选择 速释制剂：首先应满足在该介质中最终溶出量达85%以上，然后可按下列情况分别选取。 根据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理pH值（适用