细胞色素P450与药物代谢的关系.docVIP

细胞色素P450与药物代谢的关系 众所周知，药物的主要代谢场所是在肝脏内，药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：1.氧化、还原和水解反应；2.结合作用。这两个阶段就是药物代谢通常所说的Ⅰ和Ⅱ相反应。 一、药物在肝脏内的代谢反应 Ⅰ相反应――药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程，称为Ⅰ相反应。多数药物的Ⅰ相反应在肝细胞的微粒体中进行。是由一组药酶 （又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物（烃基及芳香基羟）产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。 Ⅱ相反应――药物经过Ⅰ相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。这一过程成为Ⅱ相反应。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。 二、药酶 药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应进行代谢。在肝细胞微粒体内有1个氧化还原的酶系统，是由多种水解酶和结合酶组成。这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。 三、细胞色素P450 细胞色素P450是药酶中的一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处，故叫P450。药物代谢的Ⅰ相反应，主要在肝细胞的微粒体中进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。细胞色素P450是一种铁卟啉（红细胞血红素）蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质（药物）进入肝细胞后，在微粒体中与氧化型P450结合，形成一种复合物，经一系列反应，药物被氧化成为氧化产物。 1.细胞色素P450酶系的分类 细胞色素P450酶系也称CYP酶系实际上为同一家族的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种的P450。 1.1按基因族分类 P450基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，按英语A、B、C……和阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。 1.2按功能分类 人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导和抑制，在药物代谢过程中，其特异性差。CYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质影响，此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。 2. 人肝微粒体细胞色素P450酶的情况 参与人体药物代谢的P450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类。人肝微粒体内参与药物代谢的主要P450酶的含量，CYP3A4占52％，CYP2D6占30％。CYP3A占成人肝中总CYP450酶的25％，临床中使用的60％药物经CYP3A代谢，CYP3A活性的高低，影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。 3. 细胞色素P450酶系对药物代谢的影响 由细胞色素P450酶系催化的Ⅰ相反应是药物体内代谢转化的关键性步骤，其可以影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等许多重要的药物动力学特性。P450酶系具有的可诱导和可抑制的特性，许多化学物对P450酶可产生诱导或抑制作用，进而使某些P450酶的量和活性增加或活性明显降低，因此，一些外源性物质可影响P450酶对其底物的代谢活性，从而影响P450酶对药物的代谢作用，进而影响药物的疗效和不良反应。 3.1酶诱导作用 某些亲脂性药物或外源性物质 （如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其所代谢相应药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯巴比妥、眠尔通、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT和3，4-苯等，环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。酶的诱导作用可促进药物的体内代谢，从而可造成药物在正常治疗剂量时作用维持时间缩短或治疗失败等。 3.2酶抑制作用 有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一种药物或受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。酶抑制作用可降低药物的体内代谢速率，从而引起药物体内消除时间的延长，导致药物作用时间延长、不良反应增加。 3.3细胞色素Ｐ