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阿折地平的合成工艺 作者：wangyu????科研信息来源：文献资料????点击数： 404????更新时间：2007-7-3 [关键词]：阿折地平,抗高血压 健康网讯： ????阿折地平（azelnidipitie，1），为新型1,4-二氢吡啶类亲脂性的钙通道阻滞剂，化学名为2-氨基-1，4- 二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸-3- [1-（二苯甲基）-3-氮杂环丁烷基]-5-异丙基酯，由日本Sankyo公司与Ube公司联合开发，于2003年在日本上市，商品名Calblock。本品能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压。临床用于原发性高血压和心绞痛的治疗。 ????本研究参考文献，以二苯基甲胺(2)为原料，经与环氧氯丙烷（3）加成得到1-二苯甲基-3- 羟基氮杂环丁烷(4)，然后与氰基乙酸(5)酯化，经酸化、氨化得1-二苯甲基-3-氮环丁烷基眯基乙酸酯（7），再与2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸异丙酯(8)缩合制得阿折地平（1），并进行了合成工艺改进，总收率为21％（以二苯基甲胺计）。其合成路线见图1。 ? ????实验部分 ????1　2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸异丙酯(8) ????将30.2 g（0.20 mol）间硝基苯甲醛用120 mL甲苯溶解后，加入28.8 g（0.20 mol）乙酰乙酸异丙酯， 2 mL醋酸，2 mL吡啶，室温搅拌4h，反应混和物依次用10%氢氧化钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，异丙醇重结晶，干燥，得48.2 g,收率 87％，mp：92～95℃（文献mp：94℃）。 ????2　1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(4) ????46.3 g（0.50 mol）化合物3，91.5g（0.50 mol）化合物2，200 mL甲醇混合放置48 h后，回流48 h, 减压浓缩，残留物用乙醚溶解，用10%氢氧化钠溶液、水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体74 g,收率60% ,mp:109～112℃（文献收率61％，mp：107～110℃）。 ????3　1-二苯甲基-3-氮环丁烷基氰基乙酸酯(6) ????氮气下，12.8g（0.15mo1）氰基乙酸、36 g（0.15 mol）化合物5在1 200 mL四氢呋喃中溶解后，向溶液中加入37.5g（0.18mol）1,3-二环己基碳二亚胺，回流10 h，冷却，过滤，减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，干燥，得 43.6 g,收率95%，mp;108～110℃（文献收率 93％）。 ????4　1-二苯甲基-3-氮环丁烷基胖基乙酸酯乙酸盐(7) ????30 g（0.10 mol）化合物6和1.26 g（0.11 mol）乙醇溶于600 mL氯仿的溶液，冷却至-10℃，向溶液通入氯化氢1h，放置过夜。减压浓缩，残留物溶于 600 mL氯仿中通氨气1h，减压除去溶剂，残留物溶于220 mL乙腈，过滤，向溶液中加入8.2 g（0.10 mol）醋酸钠，55℃搅拌1h，静置4h，过滤，干燥，得白色固体17.2 g,收率46%，mp; 135～139℃（分解）（文献收率45% ,mp;128～138℃）。 ????5　阿折地平（1）的合成 ????11.5 g（0.03 mol）化合物7的乙酸盐溶于500 mL异丙醇后，加入1.7 g（0.03 mol）甲醇钠、8.3 g （0.03 mol）化合物8中，混合回流4h，冷却，滤去不溶物，减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，无水硫酸钠于燥，减压浓缩，残留物溶解于70 mL 甲醇，回流1h，冷却，5～10℃搅拌1h，过滤，甲醇打浆洗涤，滤饼甲醇重结晶，所得固体加入正己烷320 mL，在内温60℃下减压蒸去部分溶剂，过滤，滤饼正己烷洗涤,60℃下减压干燥，得浅黄色固体13.8 g, mp; 121～123℃（文献收率74%, mp; 120～ 124℃）。元素分析（C33H34N406）测定值（％，括号内为计算值）：C;81.80（81.83）：H;8.27（8.37）；N： 2.84（2.98）。MS（m/z）：469（M+）。1R（ν/cm-1）： 3］00～3000（w），2960～2870（m），1 678（s），1604 （m），1 365（m），1 359（m），1 189（m），1 053～1 028 （s），833～810（s），744～703（s）。1H-NMR（δ）：1 .35 （s，9），1.69（m，2H），1.85（m，2H），1.90（m，2H）， 2.08（m，2H）， 2.36（t，2H），2.75（m，2H），2.