exendin4对aβ142所致大鼠在体海马长时程增强抑制的拮抗作用及机制 word格式.docxVIP

对 LTP 的抑制 283讨 论............................................................................................................................ 313.1 Exendin-4 通过逆转 Aβ1-42 对 NMDA 受体的抑制来拮抗其对 LTP 的抑制 31Exendin-4 能够逆转 Aβ1-42 对 cAMP/PKA/CREB 通路的抑制来拮抗其对 LTP 的 抑制 323.3 Exendin-4 能够逆转 Aβ1-42 对 PI3K/Akt 通路的抑制来拮抗其对 LTP 的抑制..334结 论............................................................................................................................ 35参考文献.............................................................................................................................. 36综 述.................................................................................................................................. 41致 谢.................................................................................................................................. 48 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果.....................................................................49 个人简介.............................................................................................................................. 50Exendin-4 对 Aβ1-42 所致大鼠在体海马长时程增强抑制的拮抗作用及机制 摘要阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD) 是一种原发性中枢神经系统退行性疾 病，特征性的病理改变是患者脑内出现β-淀粉样蛋白 (amyloid β-protein, Aβ) 为主要 组成的老年斑、磷酸化 tau 蛋白为主要组成的神经原纤维缠结及神经元丢失，这些病 理过程导致患者早期学习记忆能力减退，随后逐渐发展为智力障碍，晚期转变为严重 痴呆。学 习 和 记 忆 常 用 突 触 可 塑 性 来 表 示 ， 常 用 指 标 有 长 时 程 增 强 (long-term potentiation, LTP) 和双脉冲易化 (paired pulse facilitation, PPF)。AD 患者脑内 Aβ 沉 积能够抑制 N-甲基-D-天门冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受体依赖的细胞内 级联反应、cAMP/PKA/CREB 信号传导通路和 PI3K/Akt 信号传导通路来损伤 LTP， 进而损伤患者认知和记忆功能。AD 和糖尿病在发病上具有联系：大部分的 AD 患者伴有糖尿病或空腹血糖升高， 糖 尿 病 也 能 增 加 AD 的 发 病 风 险 。 研 究 发 现 ： 新 型 糖 尿 病 治 疗 药 物 GLP-1 (Glucagon-like peptide, GLP-1) 受体激动剂—Exendin-4 能够较好的控制血糖，并且能 够调节患者的神经功能。但 Exendin-4 能否拮抗 Aβ对突触传递的损伤及其作用的分 子机制仍不清楚。因此，本课题研究目的是：(1)观察 Aβ1-42 寡聚体、Exendin-4 对大鼠海马 CA1 区 LTP 和 PPF 的影响；(2)探讨 Aβ1-42 寡聚体、Exendin-4 对海马 CA1 区 NMDA 受体、 cAMP/PKA/CREB 通路和 PI3K/Akt 信号通路的影响，研究 Exendin-4 对 LTP 的保护 机制。第一部分 Exendin-4 保护大鼠在体海马 LTP 免受 Aβ1-42 损伤目的：从突触传递