促黄体素释放激素拮抗剂西曲瑞克治疗良性前列腺增生症的实验研究-泌尿外科专业论文 word格式.docxVIP

前言良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性常见 的泌尿外科疾病之一，通常表现为前列腺体积增大和下尿路综合症（lower urinary tract symptoms，LUTS）[1]。BPH 的发病率非常高，据相关文献报道，大约有近 一半的男性在 50 岁以后出现 BPH 的症状，而且随着年龄的增加，BPH 的发病 率也将会持续的增加，同时， BPH 的症状也往往会随之逐渐加重 [2]。因而，改 善 BPH 患者的不适，提高其生活质量显得尤为重要[3]。然而，到目前为止，BPH 的病因仍不明确。雄激素的存在和老龄是被公认的两个主要因素[4]。但是，单 纯雄激素的作用并不能完全解释增生的过程和疾病的进展[5, 6]。其他一些激素 和多种生长因子也在 BPH 的发生和发展中起到重要作用，甚至一些炎症因子也 参与疾病的进展[4, 7-9]。由于目前对 BPH 病因的了解仍十分有限，使得 BPH 的 治疗多以对症治疗为主。BPH 的治疗目前主要有保守治疗和手术治疗两种，主要依据 BPH 患者不同 的症状和体征，并综合考虑疾病对患者工作和生活的影响来选择具体的治疗方 案。保守治疗中使用药物治疗 BPH 的方案是最易被患者接受，且应用较为广泛， 对于大多数患者均可缓解其症状，改善排尿功能[10]。而对于梗阻较重、药物治 疗效果不好的患者仍应考虑手术治疗。但是由于对手术的畏惧及对手术并发症的 担忧，大多数患者更愿意接受药物治疗，而目前治疗 BPH 的药物却存在很多不 足之处，如：a 受体阻滞剂和 5a 还原酶抑制剂类药物需要长期服药，病人依从 性不好，且一旦停药症状就会复发；抗雄激素和促黄体素释放激素（ luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）激动剂类药物则会出现化学去势、潮红、性 功能障碍和骨质疏松等药物副作用[10, 11]。因此，急需开发更加有效、更加方 便的药物用于 BPH 的治疗。西曲瑞克是一种 LHRH 拮抗剂类药物，目前主要应用于辅助生殖领域。其 作用机理是通过与内源性 LHRH 竞争其在垂体上的结合位点，但又不激活 LHRH 受体，进而直接抑制垂体——性腺轴的活性[12, 13]，以调节卵泡刺激素（FSH）及黄体生成激素（LH）水平，并最终改变排卵时间。后来，陆续发现西曲瑞克对于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、妇科恶性肿瘤及前列腺癌等都有一定的治疗作 用，因而有关西曲瑞克的研究也开始逐渐增多。同时，研究也发现，人类的许多 癌症组织中，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等，都检测到有 LHRH 及其受体的存在[12-14]。这一发现提示肿瘤局部产生的 LHRH 可能有促进肿瘤 生长的作用。而随后这一假设也被证实，LHRH 激动剂和抑制剂可抑制这些肿瘤 细胞系的活性[15, 16]。然而，目前关于西曲瑞克治疗 BPH 方面的研究国内还没有报道，而国外也 只有少量的临床研究。LHRH 拮抗剂通过竞争性结合垂体的 LHRH 受体，直接 抑制了性腺轴的作用，不会出现明显的雄激素一过性升高的现象，因而也就有效 阻止了类似 LHRH 激动剂那样的药物副作用的出现[17]。已有临床实验证实，给 予 BPH 病人低剂量的 LHRH 拮抗剂治疗，即能显著的、较长时间的改善病人的 下尿路不适症状，同时并不影响病人的性功能[18-20]。西曲瑞克能明显改善 BPH 的症状，但其作用并不完全依赖对雄激素的抑制[18-22]。有实验发现，低剂量的 西曲瑞克只是暂时抑制血清睾酮的水平，并且睾酮的水平仍保持在去势水平以 上，且两周后即恢复到基础水平[20]。因此，西曲瑞克能够虽显著改善 BPH 症 状并减小前列腺的体积，但其具体的作用机制尚不清楚。本课题中，我们将通过丙酸睾酮皮下注射的方法，诱导建立一种可靠的 BPH 动物模型，然后利用动物模型来评估 LHRH 拮抗剂西曲瑞克治疗 BPH 的效果， 并进一步研究其治疗 BPH 的可能的作用机制，为临床应用 LHRH 拮抗剂西曲瑞 克治疗 BPH 提供理论基础。参考文献Roehrborn CG: Pathology of benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res 2008, 20 Suppl 3:S11-18.Hoke GP, McWilliams GW: Epidemiology of benign prostatic hyperplasia and comorbidities in racial and ethnic minority populations. Am J Med 2008, 121(8 Suppl 2):S3-10.3.于普林、邓