《有机化学精品教学》（汕头大学）药物与有机化学.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 辛伐他汀，simvastatin，舒降之, Zocor (Merck, 1988) 洛伐他汀，Lovastatin，美降之(Merck, 1987) 活性代谢物 普伐他汀，pravastatin，普拉固（三共，1989） * 阿托伐他汀（Atorvastatin） 阿托伐他汀钙，立普妥（Lipitor） Pfizer, 1997 * 仿制药开发的意义： 1、对专利失效药的仿制 2、简单快速上市的途径 3、节约大量资金 4、无风险 * 2004年美国FDA黄皮书中10357种批准的新药已有7602种被仿制。 Generic Pharmaceutical Association 公布三年内失去保护的药每年销售350亿美元。 Eli Lilly（礼来）和Merck 建立自已的仿制药厂。 Novartis（诺华）用820亿美金买了二个仿制药厂。 * 仿制药应注意的问题： 1、有关物质：改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质； Mifepristone, 米菲司酮, Ru 486 (Roussel-Uclaf ) Proscar, Finasteride, 保列治 (Merck ) * 2、晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效改变； 难溶性固体药物的普通口服固体制剂 药审部门技术审评要求方面尚无明确的尺度 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异,从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。 * 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯) A、B、C三种晶型及无定形 B型为亚稳型,易水解而吸收,血中浓度为A型的七倍。 C型为亚稳型，易转化为A型。A、C两型均为“非活性型”。 1975年以前我国生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型, * H2受体拮抗剂西咪替丁有五种晶型，在37℃蒸馏水中的溶解速度表现出显著的差异。 Cimetidine, 西咪替丁, 甲腈咪胍, 泰胃美 * 奥美拉唑，Omeprazole 洛赛克，Losec（AstraZeneca，阿斯利康） * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2000年上市新药Lotronex（罗肠欣, Alosetron，阿洛司琼 ）治疗过敏性肠炎综合症，但因49起出血性结肠炎和3死亡事件，上市仅几个月(2000.3-2000.11)即被葛兰素威康(Glaxo Wellcome)公司撤出市场。 1999年8月FDA批准上市的肌肉松弛剂雷库溴铵（rapacuronium bromide，Raplon）因5例死亡及例严重支气管痉挛而被而被Organon（欧加农）公司于2001年撤出市场。 * Merck: Rofecoxib (罗非昔布） Pfizer: Celecoxib (塞来昔布) Vioxx (万络） Celebrex (西乐葆) Selective cycloxygenase-2（ COX-2 ） inhibitors Merck, 默克，默沙东 Pfizer , 辉瑞 2004年10月万络（1999年上市）撤市，12月西乐葆（1998年上市）起风波。2005年2月18日傍晚美国食品药品管理局（FDA）专家顾问委员会的32名权威专家投票表决同意上述两药及辉瑞的Valdecoxib (伐地考昔，2004年11月上市)继续销售应用。 * * NCEs launched per year: 90+ in 1970s 60 in 1985 27 in 2000 17 in 2002 * 新药的研制途径 生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化 * 先导化合物（Lead compound） 又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 * 1. 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 * 紫杉醇 紫杉醇 Taxol 红豆杉 Taxus 紫杉特尔 Taxotere * Dolantin, Pethidine 吗啡 Morphine 罂粟 Poppy 哌替啶 Pethid