药物化学3 外周5局麻药2.pptVIP

第四节组胺H1受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists 马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪 组胺结构： 组胺的生理作用 细胞间传递信息，参与一系列复杂的生理过程； 存在于肥大细胞中，组胺和肝素-蛋白质形成粒状复合物； 当机体受到刺激时就释放进入细胞间液（如受到毒素、水解酶、食物、化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变（发炎过敏））； 释放依赖于Ca2+和GTP的存在。 组胺在体内的生物合成 组胺受体 H1、H2、H3受体 H1受体作用的效应 1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难； 2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感； 3、参与变态反应。 H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关； H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。 抗组胺药物分类 1、组氨酸脱羧酶抑制剂，直接影响组胺的合成； 2、阻断组胺释放的抗组胺药； 3、受体拮抗剂—H1, H2 与组胺受体结合，但不产生作用，从而使组胺受体失去和组胺结合的机会。 抗组胺药的历史 1933年研究抗疟药时，发现哌罗克生有抗组胺作用，由此开始了H1受体拮抗剂的研究。 Piperoxan H1受体拮抗剂分类 X = N 乙二胺类，哌嗪类 X = O 氨基醚类 X = C 丙胺类、哌啶类、三环（如异丙嗪 ） 异丙嗪 马来酸氯苯那敏 扑尔敏 第一代H1受体拮抗剂 N, N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 结构特点 丙胺类抗组胺药； 光学活性 S构型为右旋体，活性较左旋大，以消旋体入药 合成 代谢 吸收迅速完全； 作用持久； 代谢物：N-去甲基，N-氧化，其他。 作用 作用较强，用量少，副作用小； 用于过敏性的疾病—鼻炎、皮肤粘膜过敏； 荨麻疹，血管舒张性鼻炎； 接触性皮炎； 药物、食物引起的过敏 副作用： 嗜睡，口渴，多尿 丙烯类类似物 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型 如：阿伐斯汀 盐酸赛庚啶 结构特点 三环类抗组胺H1类药物 作用 更强，有较强的H1受体拮抗作用； 有轻度或中度的抗5-HT和抗胆碱作用。 用途 适用于过敏性疾病—瘙痒； 抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。 氯雷他定 赛庚啶 Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂 作用特点 口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用 盐酸西替利嗪 非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物 来源 安定药羟嗪的主要代谢产物 羟嗪 hydroxyzine 西替利嗪的合成 作用特点 选择性作用于H1受体，作用强而持久； 非镇静型H1受体拮抗剂—不易通过血脑屏障（羧基）； 对5-HT受体和M胆碱受体作用极小 吸收快、好； 副作用小，绝大部分以原形经肾排出 临床应用 抗过敏 吸收快、好 副作用小，绝大部分以原形经肾排出 同类药 哌嗪类抗组胺药 去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特 咪唑斯汀 Mizolastine 结构特点 芳环、三个氮杂环； 两个胍基在杂环中； 所有N都在叔胺、酰胺、芳环中，碱性弱； 整体分子相对稳定 吸收和排泄 生物利用度90％（接近注射），1.5h达到血浆药物峰浓度。 与血浆蛋白高度结合，游离药物占血药浓度的1.6％，具有较高分布值。 消除半衰期在6.1-25h，平均13.7h 代谢途径 在肝中的葡萄糖醛酸化，主要不经过药酶P450代谢（可减少药物的相互作用）。 代谢物无活性 作用 对H1受体有高度的特异性和选择性 起效快，强效，长效 有效抑制其他炎症介质的释放 H1受体拮抗剂的发展历史 第一代 脂溶性大，易通过血脑屏障，进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。选择性不够强，呈现抗肾上腺素、抗5-HT、抗胆碱、镇痛、局麻等副作用。 第二代 难通过血脑屏障进入中枢。对外周H1受体选择性高，避免中枢副作用。 已经撤销的第二代抗组胺药 特非那定 ——合用（与抗生素、抗真菌药等）产生严重的心脏病。 阿司咪唑（息斯敏） ——心脏毒性 小结 马来酸氯苯那敏（掌握） 氯雷他定（掌握） * * 组氨酸 histidine 组胺 histamine 赛庚啶 2