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细胞增殖与分化的调控机制及异常 课件.ppt

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细胞增殖与分化的调控机制及异常 课件

;细胞增殖是生命的基本特征,种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。 –初生婴儿有1012个细胞,成人1014个,约200种类型。 –成人体内每秒钟有数百万新细胞产生,以补偿衰老和死亡的细胞。;20世纪70年代Leland Hartwell提出了“细胞周期检验点”(cell cycle checkpoint)概念。最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞,通过研究他进一步提出了细胞分裂基因的概念,即cdc (cell division cycle)基因。 20世纪80年代Tim Hunt发现周期蛋白 (cyclin)。 1990年,Paul Nurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)。 2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 ;第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增殖的分子机制;一、细胞经历细胞周期而增殖;G1期(first gap phase):限制点(restriction point, R点);?继 续增殖,?进入G0期,?停止增殖。 S期(synthetic phase): DNA复制,与组蛋白包装成染色质,合 成PCNA(proliferating cell nuclear antigen) G2期(second gap phase):染色质螺旋化,合成MPF。 M期(mitotic phase):有丝分裂。;细胞周期的稽查点;二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程;(一)周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进展 ;Cyclin:周期蛋白或周期素 1.受生长因子的诱导表达; 2.泛素介导的其蛋白质降解; 3.含有周期蛋白框(cyclin box)的一致性共有序列,是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。 Cyclin box:一段含有约100个氨基酸序列的区域,是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。 ;Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。 在细胞周期不同时相中,不同的cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。 CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、细胞结构蛋白等,具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。;CDK1; cyclin A, cyclin B CDK2; cyclin A, cyclin E CDK3 CDK4; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3 CDK5; CDK5R1, CDK5R2. CDKL5. CDK6; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3 CDK7; cyclin H CDK8; CDK9; cyclin T1, , , cyclin K CDK10 CDK11 (CDC2L2)?; CDK12 (CRKRS)?; CDK13 (CDC2L5)?; ;Structure of pCDK2 (in green) in complex with cyclin E1 (in cyan) with the 20-amino-acid sequence (residues 230–249) that are involved in centrosome localisation (Matsumoto and Maller, 2004) shown in red. The PSTAIRE (C-) helix and the activation segment, the two major regions of contact between pCDK2 and cyclin E1, are shown in magenta. ;(二)CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性 Cyclin-dependent kinase inhibitors CKI分两类: 1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族 有P15、P16、P18、P19等。 抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合,及其复合物的激酶活性。 2.Cip/Kip家族 Cytokine-inducible protein/kinase interacting protein 有P21、P27、P57等。 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物; 与Cyc

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