NO.6 —— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(有关物质部分).ppt

质量标准中制订有关物质检查项的原则 六类仿制药的研发—— “解读” 既有质量标准…… 对原研制剂有关物质的“剖析” “解 读” 原 研 制 剂 原研制剂“杂质谱”测定结果 对仿制制剂与仿制原料药的要求 对仿制制剂与仿制原料药的要求 对仿制制剂与仿制原料药的要求 对仿制制剂与仿制原料药的要求 质量标准拟定法 质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱 举例：盐酸普拉克索片的仿制 举例：复方制剂有关物质研究思路 三类仿制药的研发—— 无既有质量标准 强破坏试验的深度剖析 试验中的细节与技巧—— “有关物质皆未变化”的具体含义 杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 试验中的细节与技巧——溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！ 试验中的细节与技巧—— “杂质谱列表与图谱”的“图文并茂” 期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@ （谢 沐 风） 谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@ ★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 至效期，有关物质皆未变化，则可不拟定。▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。 (1) 查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量标准，原料药质量标准仅是参考）(2) 进口质量标准杂质现今皆为代号；不要想获得杂质对照品、且无需获得。(3) 根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中的所有杂质对照品皆购买来，此乃“劳民伤财”之举!!!(4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路”!!! ★ 立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的3个批号。（勿需获得“原研原料药”）★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。(2) 适当减少有机相比例。(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) 梯度洗脱可适当延长时间或增大比例。最终酌情确定色谱条件（该条件应可分离测定出自身原料药仿制时的中间体） (1) 分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可，切不可过多，如0.25%、0.08%）(2) 取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验6个月。（3个月时便可初见端倪）(3) 测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。(4) 获得原研制剂“杂质谱”。(5) 顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。 A B C D ★ 杂质A不断增加：0.15% → 0.50% （限度0.7%）★ 杂质B不断增加：0.20% → 0.68% （限度1.0%）★ 杂质C不增加：始终保持在0.23% → 0.25%★ 杂质D不增加：始终保持在0.06% → 0.07% ★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质  (1) 该杂质含量在0.1%以上，如杂质C 仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。 引申至原料药质量控制：稳定性考核无增加、含量无变化。 ★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质  (2) 该杂质量在0.05%~0.10%间，如杂质D 仿制品可超出原研品（如杂质D含量为0.07%~0.08%），但只要小于 0.10%即可。且 6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。  结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。  ★ 针对原研制剂中不存在的杂质  仿制品存在的特有杂质（如杂质F），必须在0.10%~0.20%以下，且应在14号稳定性考核中不增加。 强烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进行杂质的药理毒理研究，推算出其限度，证明自身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！? 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取原料药等手段。 ★ 针对原研制剂中不断增加的杂质（如杂质A和B）(1) 质量标准中肯定规定了其限度（因是已知杂质）。(2) 通过液质联用探明结构式，购买来对照品/或自我合成（此时需验证结构式），验证校正因子。(3) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值，即便超出原研制剂量亦可。 （通过有效期“调节”、引申至效期设定原则与意义） ★ 虽杂质对照品法最为准确，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌情定夺……）? 乐于采用“相对保留时间 - 校正因子结合法” 。(1) 杂质对照品仅用于研究时验