细胞病性缺氧.ppt

细胞病性缺氧 缺氧的定义及分类 定义：因供氧减少或利用氧障碍引起细胞发生代谢、功能和形态结构异常变化的病理过程。 类型：低张性缺氧、血液性缺氧、循环性缺氧、组织性缺氧。 概述 严重感染和休克时发生在细胞水平的能量代谢失衡越来越被危重病学者所重视，特别是以线粒体功能障碍为核心的细胞病性缺氧(cytopathic hypoxia），被视为是在全身性感染（sepsis）和感染性休克时最重要的病理生理学改变之一，是导致多脏器功能障碍综合征（MODS）的重要原因。 有多种复杂的机制参与休克从发病到MODS、直至死亡的病理生理过程。 细胞的所有功能表现都是能量从一种形式转化为另一种形式的结果，所以维持能量的合成和消耗之间的平衡是细胞进行正常生理活动的基本要求。 休克时组织能量代谢失衡是导致细胞性缺氧的核心问题。 掩盖在全身血流动力学指标“正常化”下的组织细胞究竟发生了什么异常改变？ 概念 因组织血管自主调节能力受损，导致病理性血流分布异常或微循环功能障碍或存在细胞氧代谢能力障碍，导致细胞正常的生理功能不能维持，出现组织氧摄取障碍或氧利用障碍。 1997年Fink等首先详细论述了细胞病性缺氧的概念，他们指出细胞病性缺氧的定义是指尽管细胞或细胞内线粒体达到正常的氧分压，但是ATP的合成仍然受限的状态。 2004年Spronk和Ince等提出了微循环和线粒体窘迫综合征（MMDS）的概念，即组织氧摄取障碍是由微循环衰竭和线粒体窘迫所致。 这个概念比较清晰的把全身性氧输送不足与发生在组织细胞层面的氧摄取和利用障碍区分开来。 2005年Singer等系统阐述了代谢衰竭的概念。其概念基础是细胞在遭受侵害时，分泌TNF-α、IL-1等细胞因子是本能的防御机制，但也正是这些活性物质参与休克、创伤、感染时器官功能障碍的病理生理过程，对于这一矛盾现象，用“过度炎症反应、免疫功能紊乱”来解释并不令人信服。 另一些研究提示，严重创伤、休克、感染时MODS的发生可能是机体主动防御反应的结果，而不是细胞被动致死，其基本病理生理改变是细胞呈“冬眠样反应”，处于主动低代谢状态，以免组织细胞出现生物能量代谢衰竭和ATP耗竭。 线粒体功能障碍与细胞病性缺氧不是可替换的相同概念，也就是说不是所有的线粒体功能障碍都会导致细胞病性缺氧的发生。 线粒体功能障碍的临床研究 线粒体是细胞利用氧合成ATP的主要地点，对休克和应激高度敏感，近年来，越来越多的动物实验和临床研究支持以线粒体功能障碍为核心的细胞利用氧障碍在休克，特别是感染性休克的进程中具有重要作用。 在不同的临床状况、不同的病程阶段时，线粒体功能障碍的发生机制不同、程度不同。 2009年Fredriksson等的一项人体研究，sepsis早期线粒体功能是增加的而不是降低，同时细胞内ATP、磷酸肌酸、乳酸维持不变。 这个现象提示尽管细胞合成能力增加，但可能因能量消耗同样增加，使细胞内ATP等能源物质达到一个恒定稳态，直至到一定时间后这种燃烧线粒体达到的脆弱平衡才被打破，出现细胞病性缺氧，导致细胞能量代谢衰竭。 线粒体功能障碍的机制研究 线粒体功能障碍导致细胞病性缺氧的参与因素很多，哪种因素为主导尚不明确。综合近年来的研究认为可能有下列因素： 1、内毒素等毒性物质及酸中毒对线粒体各种呼吸酶的直接抑制； 2、线粒体合成ATP的辅助因子或底物不足； 3、氧自由基和氮自由基产生增加、抗氧化物质减少，使线粒体膜受到脂质过氧化作用破坏； 4、线粒体DNA受自由基等毒性物质持续破坏，导致ATP合成抑制，消耗增加； 5、线粒体内膜跨膜质子梯度异常导致氧化磷酸化脱耦联。 治疗 细胞病性缺氧的治疗主要是：补充代谢底物、补充辅因子、应用抗氧化剂和自由基清除剂，其中抗氧化剂和自由基清除剂的应用进展较多。 超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、维生素类、ε-3脂肪酸、丹参、川穹、血必净等 小结 监测、维护和重建线粒体功能、改善细胞病性缺氧，从而改善能量代谢失衡，重建细胞功能，是休克治疗领域现在和未来发展的必然。 以目标指导性血流动力学治疗纠正循环衰竭、保证氧输送充足是纠正组织缺氧的前提和基础，在此基础上进一步监测和改善微循环灌注和线粒体功能，才能够最终解除组织细胞代谢紊乱，防止或减轻MODS的进展。 * *