07临床药理学：化学药物药代动力学研究推荐.pptVIP

五、人体药代动力学研究遗传因素变异对药理学影响示例 遗传变异 药物 遗传方式 影响代谢 异喹胍羟化CYP2D6） 异喹胍、美妥洛尔、普洛帕酮。可待因等 常染色体隐性遗传 S-美芬妥因CYP2C19 美芬妥因，奥美拉唑，地西泮，罂粟碱等 常染色体隐性遗传 乙醇/乙醛脱氧酶 乙醇 常染色体隐性遗传 N-乙酰基转移酶 异烟肼，磺胺药等 常染色体隐性遗传 假性胆碱酯酶 琥珀酰胆碱 常染色体隐性遗传 葡萄糖醛酸转移酶 水杨酸类，皮质类固醇 常染色体隐性遗传 影响药效学 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 抗疟药，呋喃类，解热镇痛药 X性连锁不完全显性遗传 高铁血红蛋白还原酶缺陷 亚硝酸盐类，磺胺类等 常染色体隐性遗传 Vk环氧化酶缺陷 双香豆素，华法林 常染色体隐性遗传 胰岛素受体变异 肝性卟啉症 胰岛素 巴比妥类药，苯妥英，甾体类药物 常染色体隐性遗传 * 五、人体药代动力学研究药物弱代谢者对药代动力学和临床药理效应的影响 药代动力学 临床药理效应 药物首过效应减弱，峰浓度和生物利用度降低 药效增强，不良反应发生率增加 体内药物消除能力降低，AUC增加 药效增强，药物发生积蓄，易产生毒性 药物代谢途径改变 生成毒性代谢物，发生毒性反应 前提药物不能生成有效代谢物 治疗失败 * 五、人体药代动力学研究异喹胍羟化代谢缺陷频发率 种族/民族 人群 PM/EM 缺陷发生率 英国人 90 7/83 7.7 瑞典人 1011 69/924 6.82 中国人 812 10/802 1.23 汉族 505 6/499 1.20 蒙族 124 1/124 0.81 壮族 117 0/117 0 维吾尔族 158 1/157 0.63 藏族 132 2/130 1.52 日本人 100 0/100 0 埃及人 72 1/71 1.04 加纳人 80 5/75 6.25 尼日利亚人 233 13/220 5.58 * 五、人体药代动力学研究 群体药代动力学研究 个体变异性引起药物安全性和有效性的偏差 动力学模型需要考虑年龄、体重、肝肾功能、疾病类型 多采用非线性混合效应模型（Nonlinear Mixed Effect Model, NONMEM)，考虑不同固定效应对药代动力学行为的影响 * 五、人体药代动力学研究 在Ⅰ期临床研究,考虑不同固定效应对药代动力学行为的影响，获得个体间和个体内差异，以药代动力学行为评价新药的有效性和安全性 在Ⅲ 期临床研究,如何利用从患者所获得的少数采样点(2-4个点)的浓度测定数据,获得有价值的数值，有利制定个体化治疗 * 五、人体药代动力学研究 新抗菌药物PPK研究 采用小样本PPK研究数据,结合PPK/PD分析,发现Cmax/MIC, AUC/MIC的相关性 将Cmax/MIC, AUC/MIC控制在一定水平,确定特殊群体用药剂量/次数 发现Cmax或AUC与疗效的正相关性(对于浓度依赖性抗感染药物) 根据Cmax和AUC对不同年龄和性别患者的给药方案进行调整 用PPK参数模拟,支持并建议用药方法 开展群体的BA/BE研究 * 六、新药生物利用度与生物等效性评价研究 * 普通制剂：受试者 健康男性（特殊情形用药例外），18-24例（特殊情形）；试验设计 单剂二周期 二交叉试验，或单剂三周期三交叉试验；服药剂量 一般与临床用药剂量一致；清洗期 7-10个半衰期；生物利用度计算 F=AUCT/AUCRX100%；生物等效性评价 AUC和Cmax经对数转换进行方差分析和双单侧t检验，AUC90%可信限80-125%， Cmax70-143% * 缓控释制剂：单剂和多剂，考察缓控释制剂的药代动力学特征；吸收程度、稳态血浓度、波动情况（DF）=Cmax-Cmin/Cav X 100% *  * * * 网 址： 联系地址：济南市文化西路107号 250012 电 话：053182169626 传 真：0531电子邮箱：grc7636@126.com 谢谢！ * 思考题 1 简述药代动力学研究的主要内容。 2 设计健康志愿者药代动力学研究方案。 * 五、人体药代动力学研究 特殊情况 腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做  拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号,并说明理由 离群值:同时间点的 M±2