第四章（二）药化讲义.pptVIP

第三节 先导物的优化 Lead Optimization 一、引言 ?二、先导物优化的一般方法 (二)类似物 1．同系物的变换 (三)引入烯键 ?(四)合环和开环 ?(五)大基团的引入、去除或置换 (六)改变基团的电性 (七)生物电子等排 常用的电子等排基团和化合物如表4—3所示： 三、孪药 四、定量构效关系 显然，为进行定量构效关系分析，前提条件是： ①化合物的结构或其物理化学性质能够定量地 描述； ②生物活性也应定量纣书示； ③适宜的软件。 图4—7是定量构效关系研究的模式图： 比较分子场分析法的操作要点如下： ①? 确定诸化合物的最低能量构象。与受体结合的配体构象未必有最低能量，但应接近最低能量构象。以某一化合物的X—线晶体学数据或NMR得到的分子构象为基准，用分子力学和(或)量子化学方法逐一计算并确定各化合物的最低能量构象。 ②? 确定药效团，并作为分子叠合的基础。与同一受体结合的诸分子应有相同的药效团分布。药效团一般靠经验和反复试探推测。分子的叠加规则是受药效团决定的。 ③????? 将各个分子网络化，应用场契合（field fit）技术，按照化合物的组成、结构特征和拟将考察的作用力场性质，选择适宜的探针基团，在网格格点上移动，并计算每个步长与分子诸原子的相互作用能。 ④????? 建立CoMFA数据表，用偏最小二乘法(partial least square，PLA)、抽一法和交叉验证，求出能量值的线性组合(不大于5个)与活性的相关关系。 γ—氨基丁酸(GABA，4—100)是中枢神经系统的重要递质，二氢蝇蕈碱(Dihydromuscimol，4—101)和硫代蝇蕈碘(Thiomuscimol，4—102)是GABA的环状类似物，环中的C＝N键是GABA的C＝O键电子等排基，环上的羟基具有一定的酸性，二者的氨基也与GABA的氨基位置相当，是GABA—A受体的强效激动剂。 L—多巴(4—103)与L含羞草碱(Mimosine，4—104)具有生物电子等排相似性，对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理活性，L-多巴是该酶的底物，而L-含羞草碱是酶的抑制剂。 槟榔碱(Arecoline，4—105)是蕈毒碱样胆碱能M1受体激动剂，下面3个化合物(4—106，4—107，4—108)是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。 异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药，例如：异丁普生（Ibuproxam,4-109）是布格芬(Ibuprofen,4-110)的类似物，奥沙美辛（Oxamethacin,4-111）与吲哚美辛(Indomethacin，4—112)互为电子等排体，均为抗炎药。异丁普生在体内代谢成布洛芬，可认为是布洛芬的前药。然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。 肽类药物的C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可认为是羧基的电子等排体。例如，胃泌素的C端天冬氨酸的羧基被OSOaH替代；七肽的肠促胰酶肽C末端残基被丝氨酸或苏胺的O—硫酸酯置换，仍具有酶活性。氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换，例如，鸟氨酸的电子等排物，是鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。 环系的电子等排，在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。例如，抗精神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物(4—113)形成的分子内氢键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有抗精神病作用。利尿药阿米洛利(Amiloride，4—114)的羧基与胍基形成分子内氢键，构成了第二个杂环系，进而合成了嗯二唑化合物(4—115)，后者仍有利尿作用。 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药(twindrugs)。孪药的设计，是基于两种考虑：一是孪药在体内重新分裂成原来两个药物，是为了改善药代动力学或药剂学性质，因此，孪药可以认为是前药；另一类则在体内不裂解．虽然设计的根据不足，但可认为组成孪药的两个药物结合受体的不同位点，产生新的或更强的作用。将两个相同的先导物或药物连接，例如，将口—肾上腺能受体拮抗剂啄罗克生(Piperoxan，4—16)制成对称的双波赞(Dibozaneb，4—117)： 又如，钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine，4—118，IC50=0.2nm)经间隔基-丁二醇连接得到的挛药(BDHP，4—119)，活性大约是尼群地平的10倍。 两个不同的药物缀合成新化合物，希望产生双重作用的药物，即作用于两个不同的受体，或同—受体的两个不同位点。两种药物缀合在—起与同时服用该两种药物相比较，往往因改变了原有各自的药代动力学性质，改善了药效。组成挛药的两个药物的药效要适当，即在