药物性肝损害的诊断与治疗方法(带图示).ppt

* 药物性肝损害的诊断与治疗 潍坊市中医院 普外二科 马晓东 药物性肝损害的定义 药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。 DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%~15%。 肝损害的评估标准及分型 1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN； 2）若单纯AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”； 肝损害的评估标准及分型 3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表示）： ①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5； ②胆汁淤积性肝损害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2； ③混合性肝损害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。 该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。 药物性肝损害的诊断标准 （1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30天。 （2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或T-Bil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。 药物性肝损害的诊断标准 （3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。 （4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。 符合前3项的可确诊，如仅有2项符合，需再加上第4项，也可确诊为DILI。 以上为2006年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中最新标准。 容易引起DILI的药物 2003~2008年国内文献致DILI的药物种类 注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；△包括精神疾病用药。 药物种类 综合报道 个案报道 合计 例数 % 例数 % 例数 % 抗结核药 2359 27.75 2131 67.80 4490 38.56 中药▲ 1848 21.74 593 18.87 2441 20.97 抗生素 1176 13.84 14 0.45 1190 10.22 解热镇痛药 631 7.42 27 0.86 658 5.65 甲状腺药物* 361 4.25 296 9.42 657 5.64 抗肿瘤药物 577 6.79 59 1.88 636 5.46 神经系统用药△ 296 3.48 0 0 296 2.54 免疫抑制剂 243 2.86 5 0.16 248 2.13 心血管疾病用药 160 1.88 14 0.45 174 1.49 其他药物 298 3.51 1 0.03 299 2.57 总计 8500 100 3143 100 11643 100 DILI的易患因素 因素 影响 药物 年龄 ＞60岁易患，病情重 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 儿童多见 丙戊酸钠、水杨酸类 性别 女性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 男性多见 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量 血浓度与剂量有关 某些草药 部分与剂量有关 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 遗传 家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 与HLA明显有关 阿莫西林/克拉维酸 线粒体缺陷 丙戊酸钠 酗酒 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 其他反应 交叉过敏反应 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 肥胖 增加发生率 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿 增加发生率 对乙酰氨基酚 肝病 增加肝损伤 甲氨喋呤 糖尿病 增加肝纤维化 甲氨喋呤 艾滋病 过敏反应增加 磺胺类 肾功能减退 增加肝毒性、纤维化 四环素、甲氨喋呤 合并用药 异烟肼、磺胺类 对乙酰氨基酚 肝移植 增加血管毒性 硫唑嘌