SFDA药审中心魏农农--药用辅料在技术审评中评价要点 .ppt

药用辅料在技术审评中的评价要点 药品审评中心 魏农农 主要内容 一、概述 二、药用辅料基本技术要求 三、制剂中对药用辅料的要求 四、改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题 五、处方中辅料变更的基本原则 六、小结 一、概述 辅料：是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂（药品管理法第一百零二条的定义）。辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。 辅料作用：赋予产品的主要特性、形成了制剂的物理形态、特征、稳定性、嗅味和所有其他的外观特性。 辅料特点：安全性得已确证的生理惰性物质，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。 辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。 中国药典2000版中收载情况 约有二十多种，具体为：预胶化淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠、二氧化钛等。 美国药典27版中收载情况 种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅料。。例如卡波姆除收载其共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000的45种规格，聚山梨酯20，60，80。 我国辅料生产、申报以及研发的现状 长期以来，我国的药用辅料都是由化工企业生产，相对品种少，规格较单一。 质量不稳定，表现在不同生产厂生产的同一辅料质量有差异。 质量与进口产品有一定的差距。 辅料申报情况 我国目前辅料工业水平和能力的相对滞后。 制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料， 进口辅料的申报量在逐年提高，申请进口的辅料无论在种类、用途和规格上均呈现明显的增幅。 二、药用辅料基本技术要求 （一）法律、法规对药用辅料的技术要求 《药品管理法》第十一条明确要求“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。 现行的 《药品注册管理办法》规定：辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。 一九八八年一月二十日发布的《新药审批管理的若干补充规定》明确要求：生产药品所需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需进行审批。 （二）药用辅料技术评价的基本要求 ： 按照《药品注册管理办法》的规定，对辅料的技术资料的整理和技术审评参照原料药的要求执行 。 （三）辅料的技术资料要求 药学研究综述 辅料生产工艺的研究资料以及文献资料 结构确证的实验资料或文献资料 质量研究工作的实验资料及文献资料 辅料标准草案及起草说明 样品的检验报告书 药物稳定性研究的实验资料及文献资料 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 辅料生产工艺的研究资料 提供合成的工艺路线、反应条件、精制方法，对反应的起始原料应提供具体详细的质量标准，对反应过程中的关键中间体、副产物、使用的有机溶剂进行必要的控制，对高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、残留单体、平均分子量的措施。 结构确证的实验资料 按照1988年卫生部关于辅料申报资料项目中，要求提供辅料结构确证的实验数据、图谱并对图谱进行解析。 实际困难 采用常规的方法较难对确证，这就要求在合成过程中严格控制，并在质量标准中对主要成分进行明确的限定。 对于高分子聚合物，建议采用必要的方法，如IR，NMR，分子筛色谱法等，结合同规格已上市品种，对结构进行基本的确定。 质量研究工作的实验资料 质量研究和质量标准应体现辅料在合成过程的质量控制，对关键中间体、副产物、使用的有机溶剂、聚合物的取代度、分子量分布、残留单体、重金属、氯化物、硫酸灰分、砷盐等严格控制。 稳定性研究的实验资料 药典收载的， 已上市使用多年，其稳定性和安全性已得到广泛的认识，提供的长期留样实验的数据基本可以认同。 新辅料，要求同原料药，应该按照相应的指导原则的要求，提供影响因素实验、加速实验和长期留样实验的数据。 药用辅料在申报过程中的主要问题 合成工艺：该部分提供的资料非常有限，对合成的起始原料没有必要的控制，在合成过程中对单体、关键中间体、链反应的引发剂、终止剂没有必要的控制，没有说明合成过程中使用的有机溶剂。合成工艺应是在线控制过程。 结构确证：基本不提供 质量研究和质量标准：质量研究和质量标准正是过程控制的结果。现在的申报资料中对