人体生物利用度和生物等效性研究设计、实施及研究结果评价--胡蓓 .pptVIP

当原药无法测定时 当有理由相信代谢物变异更小时 会入选较少的受试者吗？ 以代谢物参数评价等效性 * 以代谢物参数评价等效性 对高变异药物来说，以代谢物参数评价等效性时 提示入选较少的受试者 反方：代谢物对Ka不敏感 Ka ratio≠1.0 解决方法： 同时测定原药和代谢物 原药：GMR 80 – 125% 代谢物：GMR and CI 80 – 125% * 涉及高变异药物BE评估时的方法 1. 以稳态参数评价等效性 2. 以代谢产物参数评估等效性 3. 追加例数（Add-on） 4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval） * 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失败 追加一组受试者（至少12人） 无法解决受试者例数过多的问题 追加例数（Add-on） Two criteria must be met before combining is acceptable The same protocol must be used; and Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent * 涉及高变异药物BE评估时的方法 1. 以稳态参数评价等效性 2. 以代谢产物参数评估等效性 3. 追加例数（Add-on） 4. 缩放均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval） * 根据参比药的个体内标准差按比例缩放BE统计方法 Scale the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 需要为高变异药物建立新的BE评价标准 * 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） The BE limit is divided by the intraCV% at which the limits are to be permitted to be broadened (_w0) The BE limit multiplied by the intraCV% of the reference product (_wr ) ABE limits： (±0.223 equal 80-125% in normal scale) Scaled ABE limits： * 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率 n=24 仿真 intraCV%＝ 35% (Tothfalusi et al. 2003) * 生物等效性研究的讨论 1 关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物） 生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围） * 对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20％时将不会具有临床意义。 —— Westlake, 1970 等效的概念 * ?? 单剂给药、双交叉设计 ?? AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR ）和/或 90% 置信区间 ?? 等效性接受标准 80 – 125% (log normal) ?? 假阳性（Consumer risk）： 5% 等效的概念 * 非复杂药物的等效标准 Authority Cmax AUC TPD (CAN) GMR (80 -125) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) FDA (US) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) EMEA (EUR) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) 90%CI (74-133%) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) Manon Bélisle, M.Sc., ratiopharm inc. * 各注册当局生物等效性评定标准 国