肿瘤生化基础-教学课件.ppt

第 二 节 癌 基 因Oncogenes 第 三 节抑 癌 基 因Tumor Suppressor Gene  第 四 节生 长 因 子Growth Factors 第 五 节细 胞 凋 亡Apoptosis Caspase家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物 特异性，都以酶原(30～50kD）形式表达。 Caspase酶原由原结构域、大亚基（～20kD）和小亚基 (～10kD）构成。原结构域的序列和长度高度可变，参与 Caspase 活化的调节：结合底物和酶解反应所必需的氨基酸 残基由整合的大、小亚基共同提供；在含有半胱氨酸活性 位点的氨基酸残基是保守的均为五肽：Gln-Ala-Cys-Arg- Gly。 Bcl-2蛋白质家族 bcl–2家族成员有两大结构域：羧基端的跨 膜结构域（transmembrane region,TM)，为bcl- 2定位于细胞内膜所必需；数量不等（1-4）的 bcl-2同源结构(bcl-2 homology,BH)，是bcl-2 家族成员之间或bcl-2家族成员和其他蛋白相互 作用的分子基础。 Bcl-2阻断细胞凋亡的机制 bcl-2还可抑制c-myc 和P53等基因诱导的凋亡。 谢 谢！！ 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 – 受体复合物，活化相关基因 生长因子作用机制 肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强。 癌基因/生长因子信号转导异常与肿瘤异常增殖相关 癌细胞能分泌更多的生长因子 2. 生长因子受体数量增多 3. 信号途径分子异常激活 二、生长因子与肿瘤 转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGFβ）信号途径对某些细胞（如成纤维细胞）起促进分裂的作用，但对大多数上皮细胞的生长起抑制作用。 例：TGFβ途径抑制大多数细胞生长 TGFβ受体是一Ser/Thr蛋白激酶。受体的底物为Smad家族蛋白。Smad与TOXO共同激活时能抑制促细胞生长的基因表达，对细胞的生长、凋亡起调控作用。Smad抑制myc的表达；myc抑制Smad的抑制生长作用。 一、细胞凋亡的概念 细胞凋亡(apoptosis)是由细胞内特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡,又称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD ）。 它一方面是生物个体胚胎发育过程中的程序化事件，另一方面是成熟个体在各种生理病理条件下维持组织中细胞数目平衡的反应。 隐性时相 执行时相 诱因 不可逆转位点 审判阶段 定型阶段 形态改变 凋亡时相 凋 亡 时 相 凋亡细胞形态 凋亡小体 细胞表面皱缩，与相邻细胞解离 细胞核变小，伴有染色质固缩及 分离 细胞核裂解成被2层脂质膜包裹的 分散碎片，并以出芽方式形成 凋亡小体 被周围的细胞所摄取并在它们的 溶酶体内被消化 二、细胞凋亡的分子机制和凋亡相关基因 细胞凋亡是机体严格调控的清除不需要细胞的独特细胞死亡方式，细胞凋亡过程是一种特殊的凋亡信号触发，按严格程序转导而发生的过程，涉及多种基因的表达和多种凋亡相关蛋白的作用。 （一）胱天蛋白酶（caspase）与细胞凋亡 胱天蛋白酶活化 胱天蛋白酶的作用具有级联活化的特点。 有些胱天蛋白酶位于级联活化途径的上游，属于起始者（initiator caspases），如胱天蛋白酶8和9，它们在死亡信号及其信号转导分子的作用下发生自我活化。 另有一些胱天蛋白酶属于效应者（effector caspase），位于胱天蛋白酶级联反应的下游，如胱天蛋白酶3，它的前体是胱天蛋白酶原8或9的底物，活化的胱天蛋白酶原3可以水解底物蛋白，导致细胞形态及功能变化。 （二）细胞凋亡的信号转导途径 细胞凋亡的两条途径 （三）细胞凋亡相关基因 bcl 2基因家族 1985年Tsujimoto 等从B细胞淋巴瘤染色体 上因易位t(14;18)(q32;q21)而激活的基因中发 现bcl-2(B cell lymphoma/leukemia 2)，易位 后的bcl-2 基因在14号染色体上受lgG启动子、 增强子控制，导致过度表达。 包括bcl-2、bcl-x、bax等。 阻断凋亡的最后共同通路。防止细胞死亡 过程的发生，但对增殖过程似无影响 bcl-2保护细胞不发生凋亡，涉及药物介导的 DNA损伤程序的降低，增加 DNA的修复，抑制药物介