新药研发思路与策略.pptVIP

新型释药系统研究思路 与策略 新型释药系统研究内容 处方前研究-确定立题依据，分析关键技术 处方及制备工艺-载体技术及释药系统，突破限制因素 质量控制及稳定性-质量可控 药代动力学研究-评价吸收分布及代谢特征(生物药剂学) 药效学及安全性 第一部分 处方前研究 处方前研究 药理药效，作用机理，适应症，使用人群 临床治疗及市场潜力 现有剂型不足 安全性、有效性、顺应性或质量可控性 提出释药系统设计思路 理化性质及药代动力学特征考察 载体技术的选择 限制性因素分析及研究可行性 处方前研究—临床治疗必要性 药理药效 适应症 作用机理 使用人群 处方前研究—市场发展必要 性 发病率 发病人群 同类药物使用现状 市场潜力分析 处方前研究—立项依据及目的 创新化合物制剂研究 新释药系统研究-现有剂型不足分析 安全性 有效性 顺应性 质量可控性 处方前研究-限制性因素及拟解决问题 理化性质研究 药代动力学特征考察 限制性因素分析 第二部分 处方及制备工艺优化 处方及制备工艺研究-剂型设计 给药途径及拟采用的释药技术 针对限制性因素设计， 研究领域及相关技术国内外研究进展的调研 脂质体，纳米粒，微球，微乳，亚微乳，磷脂复合物等 口腔缓控释，聚合物释药，吸入、透皮、粘膜制剂等 剂型及剂量设计 根据理化性质特点及有效剂量进行设计 处方及制备工艺研究-优化筛选 ? 优化方法 优化指标及测定方法：根据不同释药技术设计指标，建立测定方法 优化因素及水平：预试验、单因素或正交试验确定 综合优化：正交试验、均匀设计或其它优化方法 体内外相关性： 建立体内测定方法，考察体内释药及体内外相关性 ? 处方验证及产业化可行性分析 扩大投料规模，连绵制备3批以上样品 建立可操作的中间控制程序 对设备、辅料、制备工艺要求等进行综合分析 处方及工艺优化方法-举例 ◆ 渗透泵控释制剂 ◆ 经皮控释制剂 ◆ 难溶性药物注射给药制剂 ◆ 蛋白多肽类药物给药系统 第三部分：质量控制及稳定性 质量控制及稳定性 ◣ 质控指标及方法 根据不同剂型设计合理考察指标，建立并选择切实可行的测定方法 考察指标： 测定方法： 方法学认证 多批样品考察 ◣ 稳定性 考察条件（影响因素，加速试验，室温留样考察） 考察指标 考察方法 第四部分：药代动力学研究 药代动力学研究 ● 方法建立及方法学考察 ①方法要求： ② 方法选择： ③ 方法学考察： ● 动物体内试验 试验动物： 试验样品： 生物样品处理： 测定： 数据处理与分析： 第五部分：药效学及安全性评价 药效学及安全性评价（外协） 药效学 安全性 新型释药系统设计--实例讨论 蛋白多肽给药系统 ? 作用特点 ? 给药系统设计 立项背景 长效微球研究进展 ? 国外上市：曲普瑞林、亮丙瑞林、高舍瑞林、那法瑞林、醋酸奥曲肽 ? 国内现状：起步晚，材料及关键技术限制，仅亮丙瑞林上市(历时10年) 长效微球(long-action microspheres) 生物可降解高分子材料包裹药物，形成1-250μm的实心小球 经FDA批准的高分子材料：PLA、PLGA 释药特征： ① 突释期 ② 缓慢释放期 ③ 快速释放期 复乳法微球显微结构 多肽蛋白长效微球发展的限制性因素 微球突释控制技术研究进展 ① 结构修饰：制成前药或PEG化修饰，改善理化性质 ② 载体材料：优化PLGA聚合度或分子量 LA丙交酯，GA乙交酯，GA增加，亲水性大，突释明显 分子量（粘度），粘度大，减小药物迁移，减小突释 ③ 内水相、中油相、外水相加入各种添加剂 增加载体粘度或微球表面的致密性、减慢充水孔道的形成、控制药物向表面或近表面迁移 ④ 微球制备工艺：真空干燥、冷冻或喷雾干燥 ⑤ 控制粒径及载药量：粒径越大，载药量越高，突释越明显 TP-5微球突释控制技术研究内容 ? 微球理化性质及质量考察指标 形态、分散性、粒径及分布、含量、包封率、载药量、释放度 ? 微球突释控制技术研究方案 不同添加剂方案考察， 降低突释的机理探讨 粒径控制技术研究 ? 微球动物体内释药特征研究及体内外相关性评