化学药物研究中有关药学方面技术问题.ppt

(四) 对特殊化学结构药品结构确证的要求 * 1. 立体异构体药物 立体异构体： ① 光学异构体 a. 对映异构体 b. 非对映异构体 ② 几何异构体（顺、反异构体） * 手性药物----绝对构型和相对构型 a. 单一对映体----绝对构型 比旋度测定 手性柱色谱 (手性HPLC和GC) 核磁共振 单晶X-衍射 圆二色谱 旋光光谱 * b. 消旋体----有多个手性中心时要求确定相对构型; c. 立体异构混合物----确定异构体的组成和比例; * “手性药物申报资料及审评要点”(药审中心) ① 应注意确证产品的立体构型。可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法，必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。 ② 比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。 * 2. 具有多晶型的药物 晶型: 是指结晶物质晶格内分子的排列形式。 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化， 主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响。 * 重点： 以适宜的方法获得药物晶型的数据。 常用方法： 粉末X-衍射法 红外吸收光谱法 熔点 热分析 光学显微镜 * ① 创新药物 a. 不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型的一致性； b. 不同晶型是否影响药物活性和毒性等; * ② 结构已知的仿制药品 a. 力求与被仿制品保持一致； 特别是被仿制药为晶型选择性药物，且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有明显差异的仿制药品，要重点确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等)。 b. 重点关注难溶性固体口服制剂晶型的研究； * 那格列奈晶型研讨会纪要（药审中心）  在临床前，那格列奈的晶型应达到如下要求： a. 红外光吸收图谱,应能清晰分辨出Ｈ晶型的特征吸收峰，即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1处有强吸收峰； b. 粉末Ｘ-射线衍射图谱中在２θ=4.82°-4.9°处不得出现Ｂ型的衍射峰，同时在２θ=19.6°与19.9°的两个强衍射峰应能够识别（应分离）． c. 熔点控制在137℃-141℃范围内，熔距限定为２℃ 。 * 在临床期间,对那格列奈晶型进行如下工作: a. 熔点: 测定本品H晶型与B晶型分别 以不同比例混合后的熔点,并进行差热分析的试验工作; b. 溶解度: 对H、B晶型及熔点为170°C左右的第三种晶型分别进行溶解度的测试; c. 粉末X-射线衍射谱: 对目前原料中在19.6°、19.9°(２θ)的衍射情况作进一步研究; d. IR: 完成使用IR法控制H晶型中夹杂的B晶型的方法学研究; 与粉末X-射线衍射的方法进行比较研究,以提供制定生产用质量标准的依据。 * 3. 合成多肽类药物 氨基酸分析（证明多肽的组成是否正确）； 质谱测定（提供相对分子质量及序列的信息）； 序列分析以及肽图测绘等； 紫外：对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义； 红外：适用于小肽（含三个氨基酸的肽）、拟肽等； 核磁共振：可对小肽的结构提供部分信息； 其他方法： HPLC、比旋度测定等。 * 药物结构中有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态）； 药物结构中存在二硫键，应明确二硫键的正确连接点； 结合合成工艺对中间体的研究，对终产品的结构进行确证。 * 4. 多糖类药物 多糖结构的描述包括: ①多糖的分子量范围； ②多糖的单糖组分； ③单糖的连接点类型； ④单糖和糖苷键的构型； ⑤重复单位; * 确证方法： 单糖的分离、鉴定：纸色谱法、TLC、HPLC、气-质联用技术等； 多糖的相对分子量及分子量分布测定：凝胶色谱法； 糖苷键的连接方式及糖苷键的位置：红外、核磁共振、化学反应后产物的分析等； * 5. 多组分药物 明确各组分的组成比例，对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。 可使用经典的提取方法或其它