人p-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟-生物化工专业论文.docxVIP

优秀毕业论文 精品参考文献资料 目 录 第一章 文献综述1 1.1 前言1 HYPERLINK \l _TOC_250005 1.2 人 P-糖蛋白 1 HYPERLINK \l _TOC_250004 1.2.1 人 P-糖蛋白的正常生理功能 2 HYPERLINK \l _TOC_250003 1.2.2 人 P-糖蛋白与多药耐药性之间的关系 2 HYPERLINK \l _TOC_250002 1.2.3 人 P-糖蛋白的结构 3 HYPERLINK \l _TOC_250001 1.2.4 人 P-gp 的构象转换 6 1.3 同源建模8 1.3.1 同源建模的原理和方法9 HYPERLINK \l _TOC_250000 1.3.2 P-糖蛋白的同源建模 10 1.4 分子动力学模拟 11 1.4.1 分子动力学模拟的原理及方法 11 1.4.2 靶向分子动力学模拟12 1.4.3 分子动力学模拟在人 P-糖蛋白研究中的应用 13 1.5 本文的研究目的和内容14 第二章 人 P-糖蛋白的同源建模 16 2.1 引言16 2.2 同源建模的基本过程17 2.2.1 选择模板17 2.2.2 序列比对17 2.2.3 模型初步构建及优化18 2.2.4 模型选择19 2.2.5 模型评估19 2.3 结果与讨论22 2.3.1 选择模板22 2.3.2 序列比对23 2.3.3 模板初步构建及优化25 2.3.4 模型选择25 2.3.5 模型评估28 2.4 小结32 第三章 P-糖蛋白膜蛋白质复合体系的构建 33 3.1 引言33 3.2 体系构建方法34 3.2.1 初步构建膜蛋白质复合体系34 3.2.2 能量最小化和平衡过程37 3.2.3 模拟参数设置37 3.2.4 分析方法38 3.3 结果与讨论39 3.3.1 初步构建的膜蛋白质复合体系 39 3.3.2 能量最小化和平衡过程40 3.4 小结46 第四章 人 P-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟 47 4.1 引言47 4.2 模拟系统与方法48 4.2.1 分子动力学模拟过程48 4.2.2 模拟参数设置49 4.2.3 数据分析49 4.3 结果与讨论50 4.3.1 确定靶向 MD 模拟的最佳参数 51 4.3.2 对比初始构象和靶向构象54 4.3.3 两个 NBD 之间的相对运动 56 4.3.4 TMD 的细胞内末端的相对运动 61 TMD 沿 y 方向打开 66 NBD 与 TMD 的界面 68 4.4 小结72 第五章 结论与展望73 5.1 结论73 5.2 展望74 参考文献75 致 谢79 第一章 第一章 文献综述 PAGE PAGE 1 第一章 文献综述 1.1 前言 肿瘤是机体在致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去正常调控 成长的能力，导致异常增生形成的新生物。肿瘤分为良性和恶性肿瘤两种，而恶 性肿瘤又被称为癌症。癌症是严重威胁人类健康并导致人类死亡的重要疾病之 一，据世界卫生组织统计，全球每年新发癌症病例达 1000 万，并预计到 2020 年该数字会上升至 2000 万。目前针对肿瘤，主要有三种治疗手段：手术治疗、 放射疗法和化学疗法（化疗）。化疗是目前临床治疗癌症的最主要且最为广泛的 方法。然而，化疗会导致肿瘤细胞对药物产生耐药性，出现多药耐药现象 （multidrug resistance，MDR），这会最终导致化疗的失败。几乎所有的癌症死亡 病例都与化疗的失败有关[1]。 产生 MDR 的原因有很多种，而在癌细胞膜上过量表达药物外排泵（Drug efflux pumps）是导致细胞产生多药耐药性的重要机理之一。使人体癌细胞产生 MDR 的药物外排泵都属于 ABC（ATP-Binding Cassette）蛋白超家族[2]。ABC 蛋 白超家族是一类活性膜转运蛋白，也是已知的最大的蛋白质家族。该家族的成员 包括能介导很多不同转运过程的蛋白质：在原核细胞中，包括可转运糖类和氨基 酸的内转运蛋白以及可外排药物的外转运蛋白；在真核细胞中，只存在外转运蛋 白。人类基因组共编码 49 种 ABC 蛋白[3]，这些 ABC 蛋白又被划分为 7 个家族 （ABCA~ABCG）。其中，人 P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）是 ABCB 家族的第 1 号蛋白，又被称为 ABCB1。人 P-gp 在肿瘤细胞中的过量表达被证明 是导致人体肿瘤细胞产生多药耐药性的主要原因[4]。 1.2 人 P-糖蛋白 1986 年 Chen 等[5]首先发现了人 P-糖蛋白（permeability glycop