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蛋白质的乙酰化 一 蛋白质乙酰化的概述 二 组蛋白的乙酰化修饰 三 其他蛋白上的乙酰化 四 乙酰化修饰对p53 功能的影响 五 结语 一 蛋白质乙酰化的概述 蛋白质翻译后修饰在生命体中具有十分重要的作用. 它使蛋白质的结构更为复杂, 功能更为完善, 调节更为精细, 作用更为专一. 常见的蛋白质翻译后修饰过程有泛素化、磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化和乙酰化等.乙酰化是细胞内蛋白质翻译后修饰的一种重要形式. 二 组蛋白的乙酰化修饰 近年来, 对于组蛋白乙酰化的研究开展较多. 可逆的组蛋白乙酰化修饰已发现40 多年, 发生在核心组蛋白N 端的赖氨酸上. 组蛋白的乙酰化, 是由组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化的, 去乙酰化由组蛋白去乙酰酶(histonedeacetylases, HDs 或者HDACs)催化的. 核心组蛋白N 端富含赖氨酸, 生理条件下带正电, 它可与带负电的DNA 或相邻的核小体发生作用, 导致核小体构象紧凑及染色质高度折叠. 乙酰化使组蛋白与DNA 间的作用减弱, 导致染色质构象松散, 这种构象有利于转录调节因子的接近, 从而可以和转录因子结合, 促进基因的转录. 去乙酰化则抑制基因转录. 人们认为, 组蛋白N 端结构域的乙酰化导致染色体局部解旋, 这是DNA 重新包装的必要不充分条件. 现在已经发现了几种不同的HATs 和HDs, 其中CBP/p300 可能是最重要的, 它可以和多个转录调节因子相互作用. 组蛋白乙酰化和去乙酰化的半衰期只有几分钟, 这种持续、快速的竞争性反应的作用尚不清楚. 同时, 这种变化除了对乙酰化水平高低的快速转换起作用外, 它本身是否和染色质的转录有关也不明了. 有研究显示, 这种变化可能直接与基因转录有关。 正常被抑制的区域高乙酰化或正常具有转录活性的区域去乙酰化, 都可以导致各种紊乱, 诱发与发育、增殖相关的疾病, 例如白血病、皮肤癌、脆性X染色体综合征以及大拇指症候群. 三 其他蛋白上的乙酰化 在微管蛋白乙酰化的研究中, Hubbert 等发现组蛋白去乙酰化酶HDAC6 能逆转微管蛋白乙酰化的翻译后修饰. 有证据显示, 降低微管蛋白乙酰化程度, 可以增强细胞的移动性, 减少微管蛋白乙酰化的同时也减弱了微管的稳定性. 细胞移动性的改变, 是由于微管蛋白乙酰化程度的不同造成的. 2004 年, Nguyen 等发现眼癌肿瘤抑制蛋白(pRb)的乙酰化与细胞分化包括骨骼肌形成等相关,提出乙酰化可以调节pRb 的特异性分化功能. 眼癌肿瘤抑制蛋白可以诱导生长停滞和细胞分化. 研究发现, 辅助激活因子p300 可以乙酰化眼癌肿瘤抑制蛋白, 但眼癌肿瘤抑制蛋白乙酰化的生物学作用还不清楚. p300 相关因子(P/CAF)的乙酰转移酶结构域在体内可与眼癌肿瘤抑制蛋白直接作用, 调控眼癌肿瘤抑制蛋白的乙酰化水平. 同时, 不同细胞的P/CAF 也可相互作用. 实验显示, 乙酰化不影响由眼癌肿瘤抑制蛋白介导的生长停滞和E2F 的转录抑制活性, 相反, 眼癌肿瘤抑制蛋白介导的细胞周期终止和成肌基因的表达都需要乙酰化的参与. 四 乙酰化修饰对p53 功能的影响 p53 是参与细胞周期调节、控制细胞增生、凋亡的一个中枢性调节分子,一直深受细胞生物学家和肿瘤生物学家的关注。以往的大量研究表明人类肿瘤半数以上存在p53 基因突变,认为p53 基因突变失活是导致这些细胞癌变的根本所在。但是实验发现,尚有众多人类肿瘤中没有p53 基因突变,却有p53功能性灭活。研究还发现:转录因子p53 同其他蛋白质一样,翻译后有极为丰富的加工与修饰,p53 的这种修饰是调节p53 活性与稳定性的重要机制。可见,翻译后修饰对p53 功能至关重要,更可能与某些肿瘤的发生密切相关。 乙酰化修饰对p53 功能的影响: 首先,乙酰化作用通过封闭p53 赖氨酸结合泛素的位点,抑制其降解,起稳定p53 的作用。其次,乙酰化有助于短暂的p53 稳定性及转录调节活性分离,对下游靶基因的活化起重要作用。第三,乙酰化作用或许诱导了p53 C 端构象重排,破坏了C 端的回折,提高了p53 与DNA 结合的能力。第四,乙酰化作用可以调节p53 在胞质与胞核间的分隔分布。最后,p53 的乙酰化可促进共激活因子的招募并促进组蛋白的乙酰化 。 五 结语 由于蛋白质翻译后修饰并不是直接由基因决定的, 研究