医学遗传学 线粒体遗传病.pptVIP

第六章 线粒体遗传病 Mitochondrial Disorders mtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型mtDNA的比例，以及该组织对线粒体ATP供应的依赖程度。当突变mtDNA的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。 能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的mtDNA分子最少量的突变称为阈值。 * * 线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。 生命活动中95%的能量来自线粒体——细胞的动力工厂。 第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征 mtDNA: 是双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5 μm、分子量小,含16569个碱基对。 1981年—人胎盘—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全长16,569个碱基对. 一、线粒体DNA的结构特点 mtDNA 16569 bp 37个基因 2种 编码 rRNA(12S和16S）基因 22种 编码 tRNA基因 13种 编码 蛋白质基因 mtDNA表达特点 mtDNA排列紧凑、高效利用、可自我复制 双启动子转录 不含内含子，少有非编码区 mtDNA编码的蛋白质是在线粒体的核糖体上合成 mtDNA不含组蛋白，半保留复制，复制时期不仅局限在间期。 二、线粒体DNA的遗传学特征★★ 1、mtDNA具有半自主性 ①线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统——独立的遗传系统，表明有一定的自主性。 ②mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。 因此，线粒体为半自主性细胞器。 ③线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。 2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 如：UGA?色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。 3、mtDNA为母系遗传 人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance) 。 Maternal Inheritance Males and females are affected. Affected female will transmit to 100% of sons and to 100% of daughters. Affected male cannot transmit to sons or daughters. 4、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 是指卵母细胞中线粒体数目（105）到卵母细胞成熟时锐减到100个的过程。 遗传瓶颈 (genetic bottleneck) 5、mtDNA具有阈值效应的特性 是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。 同质性 (homogeneity) 表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。 异质性 (heterogeneity) Effect of threshold? Mitochondrial inheritance Incomplete penetrance (外显不全) Variable expression (可变的表现度) 6、mtDNA的突变率极高 No protein binding, no DNA repair system mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。 由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的mtDNA基因却很普遍。 第二节 线粒体遗传病 在线粒体基因组中发现有50多种点突变和100多种mtDNA 重排与与人类疾病相关联。 肌肉、心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病。 线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克） 一、线粒体基因突变的类型 1、碱基替换 错义突变 蛋白质生物合成基因突变 又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。 如 Leber遗传性视神经病 为tRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。 如 癫痫伴碎红纤维病 2、缺失、插入突变 以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。 mtDNA缺失原因往往由于mtDNA异常重组或在复制过程中异常滑动所致。 如 慢性进行性外眼肌麻痹（KSS） 3、mtDNA拷贝数目突变 是指mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。 仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸