学习与记忆神经生物学.pptVIP

cAMP 海兔缩鳃反射的习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的 cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用 蛋白激酶 CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用 PKA在长时敏化中起重要作用 CREB 影响长时记忆 Neuroscience 对学习记忆有影响的重要分子 cAMP-PKA途径 这四种突变都在cAMP-PKA途径上有缺陷。 dunce果蝇缺乏磷酸二酯酶 rutabag果蝇缺乏钙/钙调蛋白依赖性腺苷酸环化酶 amnesiac果蝇缺乏一个调节腺苷酸环化酶活性的多肽 PKA-R1果蝇则缺乏PKA 学习记忆的细胞和分子机制 神经递质的释放 学习记忆的细胞和分子机制 PKA 磷酸化 K+离子通道 关闭 动作电位 时间延长 N型Ca2+ 离子通道 Ca2+离子内流 L型Ca2+离子通道 Ca2+离子内流 PKC PKC 磷酸化 cAMP-PKA途径 蛋白质的合成 果蝇体内CREB-1基因过量表达 果蝇会变得异常聪明。它们经过只能形成短时记忆的训练就能获得长时记忆 果蝇便丧失了形成长时记忆的能力 果蝇体内CREB-２基因过量表达 学习记忆的细胞和分子机制 cAMP反应元件结合蛋白：CREB-1 PKA 活性亚单位 细胞核 PKA磷酸化 基因转录因子 新的mRNA 合成蛋白质 启动子cAMP反应元件：CRE 持续刺激 + + 学习记忆的细胞和分子机制 蛋白质的合成 新突触的形成 长时记忆最显著的特点就是在形态学上有新突触的形成。 学习记忆的细胞和分子机制 转录因子C/EBP 启动子CAAT 即晚期基因 新突触的生长 新突触的形成 学习记忆的细胞和分子机制 海马长时程增强 海马参与了长时陈述记忆的形成。 海马神经元间的突触联系具有可塑性 学习记忆的电生理机制 海马 长时程增强(long-term potentiation,LTP） 当以一个或几个频率为10～20Hz,串长为10～15s 或频率为100Hz,串长为3～4s 的电刺激作为条件刺激时, 继后的单个测试刺激会引起群峰电位(population spike)和群体兴奋性突触后电位(population EPSP)的振幅增大, 群体峰电位的潜伏期缩短。这种易化现象持续的时间可长达10小时以上。 Typical LTP experiment: record from cell in hippocampus area CA1 (receives Schaffer collaterals from area CA3). In addition, stimulate two sets of input fibers. 海马的许多神经纤维通路上都可以引出LTP，Schaffer侧枝纤维通路（从CA3区锥形细胞到CA1区锥形细胞的纤维通路）的LTP研究得最多； 一组高频电刺激可以引发持续１－３小时的早期eLTP（early LTP），相当于短时记忆；多组高频电刺激可以引发持续２４小时以上的晚期lLTP（late LTP），相当于长时记忆。 LTP也有阶段性。 海马长时程增强 时间特异性：突触效率的加强需要突触前神经元的兴奋在突触后神经元兴奋之前。 协同性：需要大量突触的同时兴奋引起突触后神经元去极化来诱导LTP,仅仅激活一个突触不能引起突触后神经元的兴奋。 联合性：用强刺激激活突触的同时，可以在同一突触后细胞上邻近该突触、且又新近接受过弱刺激的突触上易化LTP的诱导。 输入特异性：这种增强仅仅出现在接受刺激的突触上，而不会出现在同一神经元没有接受刺激的突触上。 海马CA1区LTP的 4大特征 海马长时程增强 当海马CA1细胞内Ca2+／钙调蛋白依赖性激酶的表达受到干扰时，LTP和小鼠的空间记忆能力也均受损。 如果通过转基因技术使小鼠海马产生过量的NMDA受体，小鼠会变得异常聪明。 学习记忆的电生理机制 海马长时程增强 谷氨酸与AMPA受体结合，开放Na+-K+通道，产生突触后电位 CA1细胞和CA3细胞同步放电，CA1细胞的放电使CA1细胞去极化并将Mg2+推出NMDA受体通道 NMDA受体被后续谷氨酸激活，Ca2+进入CA1细胞 Ca2+与钙调蛋白结合激活Ca2+／钙调蛋白依赖性激酶、PKC和酪氨酸激酶。Ca2+／钙调蛋白激酶磷酸化突触后膜非NMDA受体并增加它对谷氨酸的敏感性。 突触后CA1细胞释放逆行性信使，作用于突触前CA3细胞，谷氨酸的释放增加。 学习记忆的电生理机制 晚期LTP依赖于mRNA和新蛋白质的合成，激活cAMP-PKA-MAP激酶-CREB-1信息传导途径,如果敲除小鼠CREB-1基因，或通过转基因技术特异性地抑制小鼠海马的PKA，小鼠早期LTP和短时空间记忆均保持完好，但是小鼠不能形成晚期LTP和长时空间记忆。 学习