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第十一章　非线性药物动力学 Nonlinear Pharmacokinetics 案例11-1 口服苯妥英钠 2.3mg/kg时，t1/2为24h 4.7mg/kg时，t1/2为52.9h 为什么？ 第一节 非线性药物动力学简介(掌握） 一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。 线性药物动力学中的三个基本假设： 1.线性药物动力学药动学参数的特点 三、产生非线性药物动力学的原因 有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动力学。 又称为容量限制动力学。 主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。 引起非线性药物动力学的原因 产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现： 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制。 酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。 如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）。 二、非线性药物动力学的特点 动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其 动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 非线性药物动力学在临床中的意义 药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用。 如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。 四、非线性药物动力学的识别要素 2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。 一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation） 该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。 非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化时，会发生变化。 1、当KmC时，米氏方程可简化为： 第三节  血药时关系式及各参数的计算（熟悉） 一、血药浓度与时间关系式 4、血药时曲线下面积 5、稳态血药浓度 3、t1/2 将米氏方程积分重排得： （P271，11－6式） 可见，随血药浓度增大，半衰期延长。 讨论： （1）当血药浓度较低时，KmC，则 为线性动力学特征。 （2）当血药浓度较高时， C Km ，则 此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。 如阿斯匹林： 剂量　 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。 可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。 * * 一、非线性药物动力学现象及含义 吸收速度为一级或零级速率过程。 药物分布速度较快。 药物消除为一级速率过程。 t1／2、k、Cl与剂量无关。 血药浓度与剂量成正比。 AUC与剂量成正比。 如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起） 32h 18h 10h t1/2 600mg 286mg 150mg X0 静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci）数据组。 1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性， 不等属非线性。 Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。 第二节 非线性药物动力学方程（熟悉） （线性动力学） 2、当KmC时，米氏方程可简化为： （恒速） 二、米氏方程的动力学特征 对米氏方程积分、整理得： 此为非线性药动学lnC－t关系式。 整理取对数得 二、计算药动学参数Km和Vm 1.采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和Vm，主要有以下几种方法。 以1/(-?C/ ?t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。 （1） （2） 以 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Km，Vm。 （3） 以 对 作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Km，Vm。 2.分段回归法 (1)当低浓度时（C Km),将11-2式积分整理得 (2)当高浓度时（C