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制药工艺复习整理绪论GLP（Good Laboratory Practice） 药物非临床研究质量管理规范GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice）药物生产质量管理规范研究对象药物生产过程共性规律及应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制主要内容实验室(小试)工艺工艺路线设计与选择，反应与产物合成的动力学及其影响因素，质控标准与方法学b）中试放大工艺工艺参数的影响因素，工业化工艺研究与优化c）在车间生产若干批号后，制定生产工艺规程制定或修订生产工艺规程，工艺验证，产品的安全有效生产药物生产过程分类化学制药、生物制药、中药制药、制剂工艺学制药工艺要求最安全、最经济、最便捷、绿色工艺（三废：废水、气、渣）生物制药工艺以生物体和生物酶反应过程为基础，生产制造出商品化药物的工艺。上游工艺/生物加工过程:以生物材料为核心，目的在于获得药物，包括菌株与细胞系的建立、微生物发酵/细胞培养工艺等下游工艺/生物分离过程:以药物后处理为核心，包括提取、分离、精制工艺、产品质量检测及保证等。化学制药工艺学全合成制药：磺胺嘧啶，阿司匹林，普鲁卡因半合成制药：多烯紫杉醇，头孢类抗生素手性制药：阿托伐他汀，阿奇霉素传统生物制药技术天然生物材料的提取微生物发酵制药动物细胞培养技术制药现代生物技术制药基因工程技术制药抗体工程技术制药合成生物技术制药第十一章 抗生素发酵生产工艺11.1概述定义与命名定义由微生物、植物和动物产生的（或化学合成获得的）能在低微浓度下选择性抑制或杀灭其他生物的有机物质。命名原则根据来源生物的属名。青霉素根据化学结构的性质。四环素一些习惯性俗名、发现的地名等。井岗霉素分类抗生素生产工艺技术的研究第一条途径：微生物发酵生产工艺。多数。成本低，周期长。第二条途径：全化学合成生产工艺。结构相对简单的抗生素。第三条途径：半合成生产工艺，利用化学方法修饰改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱、提高疗效和降低毒副作用等，获得新抗生素。微生物合成抗生素包括上游发酵和下游提取两部分，对于剂型产品，还需经过相应的制剂工艺11.2 青霉素的生产工艺概述作用机理细胞壁合成中肽多糖合成的第三阶段，肽多糖的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似物竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能催化多肽链之间的交联生长中的细胞有效，静止细胞无效高效、安全的抗细菌感染药应用临床抗感染治疗：多数革兰氏阳性菌和某些阴性菌及螺旋体等。毒性小，但需要皮试。各种半合成抗生素的原料：氨苄青霉素，黄苄青霉素，乙氧萘青霉素，头孢菌素母核。理化特性易溶于醇、酸、醚、酯等水中溶解度小，很快失去活性能与无机碱或有机碱形成盐Ph5-7较稳，ph6-6.5最稳青霉素盐易溶于水，不溶于乙醚、氯仿等，易溶于低级醇产品：钠、钾、普鲁卡因、二苄基二乙二胺盐生产菌的生物特性产黄青霉形态特征 孢子：绿、黄。 菌落:平坦/褶皱，圆形。青霉穗：分生孢子链状。深层培养菌丝：球状、丝状。细胞学变化 第1期：分生孢子萌发，具有小泡第2期：菌丝繁殖，嗜碱性，类脂肪小颗粒第3期：脂肪包涵体，贮藏物，嗜碱性强第4期：空泡，嗜碱性减弱，开始产生抗生素第5期：大空泡，中性染色大颗粒，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高第6期：个别细胞自溶，胞内无颗粒，释放氨，ph上升第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁镜检控制规定时间取样，显微镜观察7个时期的形态变化，控制发酵1-4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子4-5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产6期到来之前结束发酵流程框图发酵工艺过程孢子制备工艺斜面种子：砂土孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的固体培养基培养米孢子：移植到小米或大米固体培养基上，生长7天，25℃注意:每批孢子必须进行严格摇瓶试验，测定效价及杂菌情况。种子罐培养工艺一级种子发酵：发芽罐，孢子萌发，形成菌丝培养基:葡萄糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油，消沫剂等空气流量：体积比1：3， 300-350rpm,Ph自然，温度27+-1℃，40h二级种子罐：繁殖罐，大量繁殖。接种量10%培养基：葡萄糖，玉米浆，玉米油，消沫剂等空气流量:1:1-1:1.5, 250-280rpm,ph自然，25+-1℃，10-14h质量:菌丝致密，菌丝粗壮，Ⅲ期，倍增期6-8h生产罐培养工艺三级罐：生产罐，接种量20%培养基:花生粉饼，葡萄糖，尿素，硝酸铵，硫代硫酸钠，苯乙酰胺，碳酸钙，玉米油，硅油通气量：1：0.8-1.2； 150-200rpm。 前60h：ph6.4-6.6，26℃， 60h后，ph6.7，24℃发酵培养与过程控制发酵培养操作方式：反复分批发酵发酵罐:100M3,装料80M3带放：6-19次，带放量10%，间隔24h发酵周期：180-