第十章抗生素1重点.ppt

Antibiotics 概述： 2.来源 (1)微生物 ①细菌—多肽类：多粘菌素等 ②放线菌—红、氯、四、链霉素等 45% ③真菌—青霉素、头孢菌素等 16% ④杂交菌—两种菌株杂交，如组合霉素等 （2）半合成：天然抗生素结构改造的产物 （3）全合成：结构简单的抗生素 （4）其他生物 ①植物—大蒜素、黄连素 ②海洋生物—海兔毒素（抗癌） 3.分类(结构)： ① β-内酰胺类 ② 四环素类 ③ 氨基糖苷类 ④ 大环内酯类 ⑤ 其它类:氯霉素等 第一节β-内酰胺类 概述： 1.类型 （1）经典的β-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非经典的β-内酰胺类 2.结构特征：P389 （1）都有一个四员的β-内酰胺环。 （2）β-内酰胺环通过N原子和邻近的叔C原子与另一杂环相稠 合（单环β-内酰胺类除外）。 （3）在与N相邻的C原子上（2位）有-COOH。 （4）经典β-内酰胺类的β-内酰胺环羰基α-C上有一酰胺侧链, 非经典的β-内酰胺类则无 （单环β-内酰胺类除外）。 （5）光学异构体 3.作用机理:抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁主要成分:粘肽聚合物 N乙酰胞壁酸 N乙酰葡萄糖胺 五肽链网状结构的含糖多肽 转肽酶交联而成 抑制转肽酶的活性 5.过敏反应 蛋白多肽 青霉噻唑蛋白 生物合成时引入 二.青霉素类 Penicillins （二）半合成青霉素 天然抗生素结构改造: ?稳定性↑ ?抗菌谱扩大 ?疗效↑ ?耐药性减少 ?生物利用度↑ 半合成青霉素分类: ?耐酸青霉素 ?耐酶青霉素 ?广谱青霉素 　　 （1）苯氧乙基青霉素（非奈西林） 2.耐酶青霉素 对耐药菌有效 酶解反应: ★耐酶青霉素的设计原理 通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。 （1）甲氧西林（甲氧苯青霉素） (3）氯唑西林 (4) 氟氯西林 3.广谱青霉素：抗G+菌、G-菌、绿脓杆菌 ★广谱青霉素的设计原理 天然青霉素N： ★（1）氨苄青霉素:广谱;耐酸;不耐酶 口服吸收差 （3）哌拉西林引入含N杂环时，抗绿脓杆菌作用增强  （4）海他西林 （酮氨苄青霉素） （5）羧苄青霉素：抗绿脓杆菌 ★ （三） SAR： （四）典型药物 ★ 1.青霉素G: 苄基青霉素 特点：临床治疗G+菌感染首选药，作用强，效果最好， 毒性很小;注射给药; 过敏 （1）碱性条件水解 P394  （2）青霉素酶解: （3）与胺类、醇类化合物反应 (4)强酸性条件下水解 （5）pH4（胃酸中发生的反应） P393 （6）聚合反应：水溶液浓度愈大愈易聚合; 聚合物为过敏原 ★ 2.阿莫西林 (羟氨苄青霉素) (五)半合成青霉素的制备 ①酰氯法②酸酐法③DCC法 ④固相酶法 青霉素酰化酶/pH 6 催化侧链与6—APA直接缩合，酶法工艺简单，收率高 6-APA:6-氨基青霉烷酸 二、头孢菌素类 (Cephalosporins) ★特点： ? 比青霉素稳定,耐酸。 ? 耐青霉素酶。 ? 广谱，抗G+、G-菌。 ? 过敏反应的发生率比青霉素低， （一）天然的头孢菌素： 1.头孢菌素C ：抗菌活性很低 头孢菌素C活性低的原因： (1) 3-位酯水解,再环合 （二）半合成头孢菌素： 原料：7-ACA 7-ADCA 1.第一代头孢菌素（1960～1970年：起步阶段） 作用特点：对G+菌作用强 对G-菌作用较弱 较易产生耐药性，耐青霉素酶， 不耐头孢菌素酶 ⑴头孢噻吩（先锋Ⅰ）：第一个应用于临床的　　　　　　　　　　　　半合成头孢菌素 (3)头孢甘氨（先锋Ⅲ） (头孢来星) (5)头孢唑啉（先锋Ⅴ）：抗G