第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药幻灯片.pptVIP

三重作用 活性高 双氯灭痛的合成 吡罗昔康 昔康类 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物 (4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide) 别名炎痛昔康 发现 为了得到不含羧酸的抗炎药 20世纪70年代，Pfizer公司，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药 酸性 酸性烯醇羟基 昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4～ 6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定 R R1 作用机制 抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放 抑制诱导血小板的聚集 抑制花生四烯酸环氧酶的活性， 从而抑制prostaglandins的生物合成。 代谢 吡罗昔康的合成 构效关系 R1为甲基时，活性最强 而R则可以是芳核或芳杂环 同类药物 环系电子等排体的应用 代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。 选择性COX-2抑制剂 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类?? 吲哚乙酸类?? 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类 选择性COX-2抑制剂 共同的副作用： 胃肠道反应 选择性COX-2抑制剂 前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放prostaglandins。 体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（COX）的作用转化为prostaglandins。 非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的作用。 近年来发现，COX至少有两种异构体存在，即COX-1和COX-2 经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1 花生四烯酸的代谢途径 COX-1和COX-2 COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在71ku左右。都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2， COX-1和COX-2属于不同的基因表达。 COX-1：基础性 COX-2：诱导性的 COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。 COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。 COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应 环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 环氧化酶 选择性COX-2抑制剂 非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。 不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。 根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法设计出 选择性COX-2抑制剂。 PGG2和PGH2 合成部位 侧袋 COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，且有侧袋 非特异性的COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1和COX-2的开口进入通道，竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用 特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，但此类带有特性基团的侧链还能深入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此间里共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。 COX-2特异性抑制剂的结构特点：大多带有一个含苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端 侧袋 塞来昔布与COX-1和COX-2的作用 塞来昔布　celecoxib 4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺