成瘾药物心理依赖及复发脑机制研究.doc

成瘾药物心理依赖及复发脑机制研究 　　摘要围绕学习、记忆、情绪及应激等心理因素与复发的关系，应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位置厌恶，Morris水迷宫量化觅药动机模型，行为及条件性行为敏感化等多种动物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用，不同神经核团与神经递质系统活动性的改变，应激相关因素易化的成瘾易感性，自然奖赏与成瘾药物奖赏相关记忆的比较研究等方面，对应激与记忆相关的吗啡心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究。 　　关键词学习记忆，应激，心理依赖，成瘾易感性，觅药动机，自然奖赏。 　　分类号B845 　　 　　随着对成瘾行为生物基础认识的逐渐深入，药物成瘾相关的渴求和复吸行为等心理依赖问题，受到了越来越多的重视。在成瘾药物作用下，神经系统发生长时程适应性改变，这种长时程的神经适应性改变，成为以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为的物质基础。特别是异常学习记忆的快速形成、长久保持和高度唤醒，与成瘾行为的发生与发展有着重要关系。这种联系体现在行为、细胞分子及基因表达与调控等不同方面。本课题围绕学习、记忆、情绪及应激等心理因素与复发的关系，建立了阿片类物质心理依赖的多种动物行为模型。在此基础上，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用，不同神经核团与神经递质系统活动性的改变，应激相关因素易化的成瘾易感性，自然奖赏与成瘾药物奖赏相关记忆的比较研究等方面，对应激与记忆相关的吗啡心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究。研究内容主要包括如下几个方面： 1）空间及正负性情绪相关学习记忆与成瘾行为获得、保持及受环境调控的复发动机的关系；2）习惯化学习与习惯形成与阿片类物质心理依赖的关系；3）环境应激对成瘾行为获得、保持的影响及其中枢机制；4）成瘾易感性的行为遗传学基础及其与后天环境因素的交互作用；5）学习记忆活动与药物心理依赖关系大鼠及小鸡模型的比较研究；6）人类成瘾患者情绪异常激活的功能影像学研究等。探索环境记忆或应激事件与心瘾产生，激活之间的本质联系，研究其生物本质，以寻找有效的对抗方法。 　　 　　1 学习、记忆在成瘾行为中的作用及其相关脑结构 　　 　　1.1 空间学习记忆能力与成瘾行为效应的关系 　　研究表明成瘾药物导致的脑内神经递质系统的长时程适应性改变，其中大部分和脑内学习记忆环路的激活及分子改变存在重要的重合。药物成瘾的异常学习假说认为，强迫性觅药行为的形成、保持与复吸行为的发生，和成瘾药物作用下所形成的异常学习记忆有重要关系。在吗啡产生其致瘾性的同时，也改变动物脑内的学习记忆分子并影响动物的学习能力。这种在成瘾药物作用下改变了的学习记忆能力，会使成瘾相关环境线索及用药动机突显，影响到成瘾行为的保持和复吸行为的发生。我们实验室的研究工作表明，高空间学习能力的大鼠，较之低空间学习能力大鼠，其吗啡精神奖赏CPP效应显著为高，提示两者至少存在着部分相同的神经机制[1]。研究同时表明，吗啡以剂量依赖性的方式影响动物在Morris水迷宫学习任务中的获得能力。吗啡对动物空间学习能力的影响部分通过海马-中隔的胆碱系统调控。东莨菪碱加重10 mg/kg吗啡对空间学习能力的损害，此效应可以被胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱部分逆转[2]，提示吗啡导致的动物空间学习能力的损害，部分通过胆碱M受体系统类药物在成瘾行为及学习记忆能力损害中的治疗作用与前景（图1、图2）。 　　图1 东莨菪碱加重吗啡对大鼠空间学习能力的损害[2] 　　图2 毒扁豆碱对吗啡抑制空间学习能力效应的逆转[2] 　　 　　1.2 情绪相关学习记忆与药物成瘾 　　1.2.1 负性情绪记忆与成瘾行为效应及其脑机制 　　逃避药物戒断产生的负性情绪是产生强迫性觅药行为的重要原因之一。戒断状态下非条件负性情绪的产生或条件性负性情绪的唤起，在成瘾药物复吸行为的产生中起到重要作用。我们以条件性位置厌恶（CPA）为药物戒断产生负性情绪状态的行为模型，研究CPA形成和表达的相关脑结构及神经递质基础。研究发现，小剂量纳络酮可以诱发吗啡处理大鼠产生CPA效应；同时在中央杏仁核（CeA）呈现c-fos表达的增加，说明CeA参与吗啡戒断诱发的厌恶效应[3]。另外，在海洛因成瘾患者的功能核磁共振研究中发现，负性情绪图片诱发腹内侧前额叶（VMPFC）的异常激活，中央杏仁核激活程度减弱[4]（图3）。说明VMPFC-CeA环路参与吗啡戒断诱发的非条件负性情绪及厌恶效应的产生。 　　图3海洛因病人腹内侧前额叶对负性情绪图片反应 　　的激活图[3] 　　图4 6-OHDA对纳络酮诱发吗啡处理大鼠CPA反应的影响[5] 　　为了确认CeA中参与负性情绪产生的具体神经机制，我们采用6-OHDA特异性损毁CeA的DA神经元。结果发现，损毁CeA的DA系统显著抑制