医科大学DNA甲基化与癌症讲稿精选.ppt

DNA 甲基化与癌症治疗 目前的甲基化酶抑制剂主要有zebularine 和5-aza-2-deoxycytidine( 5-ADC)： 5-ADC 在试验中显示了对骨髓增生症、白血病和实体肿瘤都有明显的疗效 Zebularine是一种很有希望的口服DNMT 抑制剂，在小鼠的肠癌模型中能够明显减少息肉的数量 * DNA 甲基化与癌症治疗 基化抑制剂如5-fluorodeoxycytidine( FdCyd) ，N4- NPEOCDAC， RG108和epigallocatechin- 3-gallate ( EGCG) 在实验中均表现出了对肿瘤的抑制作用。 DNA 甲基化抑制剂的研究才刚刚起步，但已表现出巨大的潜力，可以预想在将来会成为癌症治疗的一个重要方面． * 结语 越来越多的研究表明，DNA 的甲基化异常和癌症的发生发展有着密切的关系。 无论是异常的DNA高甲基化还是低甲基化都会导致基因的表达异常，从而促进了癌症的发生。 * 结语 同时，DNA 的甲基化改变也为癌症的诊断和治疗提供了一条新的途径。通过检测DNA 甲基化可以提前发现癌变; 通过纠正DNA 甲基化异常则可能逆转细胞的恶变。 * 结语 进一步阐明肿瘤细胞特异DNA 甲基化改变的机制及与肿瘤发生发展的关系，将为最终攻克肿瘤治疗难题提供新的思路。 * 谢谢 ! * DNA甲基化与癌症 福建医科大学 DNA甲基化 DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。 其特点有： DNA甲基化是重要的表观遗传修饰 主要发生在DNA的CpG岛 通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成 可分为高甲基化和低甲基化 * DNA的高甲基化与低甲基化 高甲基化：意味着基因的沉默 低甲基化：意味着基因的激活 * 基因突变与DNA甲基化 对不同肿瘤细胞的DNA分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达抑制，发现高达5% 的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。 因此可以推测，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。 * 肿瘤细胞具有以下特征： 1.逃避细胞死亡( resisting cell death ) 2.对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors ) 3.诱导新血管生成( inducing angiogenesis) 4.无限的复制潜能（enabling replicative immortality) 5.组织浸润和转移（activating invasion and metastasis) 6.持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling) 近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用 * 1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制 p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡 INK4a /ARF 基因启 动子区域的甲基化 使p14ARF 表达下降 MDM2 表达上升 结合p53 使p53发生蛋白 质水平的降解 使细胞逃离p53 引起的凋亡 （p14ARF的作用 是抑制MDM2表达） * 1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制 BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡 BNIP3 启动子 区高甲基化 引起BNIP3 表达沉默 导致细胞逃避 缺氧时的凋亡 * 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下： p16蛋白 CDK4 /6 结合 CDK 复合物与 周期蛋白D结合 阻止 pRb不 能磷酸化 促使 未磷酸化 的pRb E2F 结合 阻止细胞从G1 期进入S 期 起到抑制细胞 生长的作用 * 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 DNA甲基化发生时： p16 基因的启 动子区域甲基化 p16 蛋白表达 受到抑制 TGFβ生长抑制信 号通路失去作用 肿瘤细胞 异常生长 在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。 * 3.D