预后不良的标记BRAF基因突变NCCN建议结直肠癌.pptVIP

* 肺癌检测方案 EGFR PIK3CA BRAF 易瑞沙，特罗凯，凯美纳 KRAS ALK 克唑替尼 ROS1 ERCC1 铂类（卡铂、顺铂、奥沙利铂） RRM1 吉西他滨（健泽) TYMS 培美曲塞 STMN1, TUBB3, BRCA1 抗微管类（紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、长春花碱） TOP2A 依托泊苷 * 结直肠癌检测方案 KRAS 爱必妥，帕尼单抗 PIK3CA BRAF VEGFR2 贝伐单抗 ERCC1 铂类（卡铂、顺铂、奥沙利铂） BRCA1 TYMS 卡陪他滨，5-FU * 对相应Biomarker的准确检测将是 治疗获益的前提 通俗的来讲就是在正确的时间对正确的病人使用正确剂量的正确药物 * 目前已经存在许许多多的靶点药物并广泛应用与肿瘤的治疗，而更多的靶点药物处于临床和研发阶段。靶向药物是未来抗癌新药物发展的主流。 这些靶向药物对应的靶点往往处于信号通路的关键位置，其对应基因的突变能够引起肿瘤的产生，也即是肿瘤的驱动基因。 97%的驱动突变是相互排斥的。一种基因可能对应一种药物一种治疗方案。 * 下面我们对目前市面上应用比较广泛的靶向药物及其靶点进行简要介绍。 * 易瑞沙泛亚太临床研究。随机分组后，分别接受吉非替尼（250 mg/d）或标准两药方案（卡铂/紫杉醇）化疗 该研究结果验证了EGFR突变对吉非替尼治疗NSCLC疗效的预测作用，EGFR突变患者是吉非替尼治疗最大获益人群。 IPASS研究揭示了EGFR基因检测对晚期NSCLC一线治疗策略的重要意义 * 帕尼单抗联合最佳支持治疗(BSC Best supportive care） specific mortality 死亡专率 overall mortality 总体死亡率 * 这张图显示， 在两个独立的前瞻性临床研究中，根据病人肿瘤ERCC1基因的表达情况选择治疗方案，有50%的病人对药物出现良好的治疗效果。病人的生存时间也增加了一倍。但是，如果不加选择地对所有病人应用同一药物治疗，只有1/3甚至更少的病人出现治疗效果。尤其是对于Carbo/Taxol-Avastin这一昂贵的治疗方案，也只有35%的病人对药物有反应。要差于用单个基因进行病人的选择，然后用普通化疗药物进行治疗的效果。 * 铂类药物的作用机理：引起靶细胞DNA链内和链间的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长 ERCC1是核酸外切修复家族中的重要成员，参与DNA链的切割和损失识别。 * 分子诊断在个体化治疗中的应用 崔子田 主 要 内 容 个体化治疗及相关肿瘤靶点简介 基因检测在个体化治疗中的意义 各种突变检测方法介绍及对比 检测标本的类型及检测流程 个体化治疗 Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005 按症状治疗 治疗效果 少数有效 多数无效、毒副反应 药物 个体化治疗 (对分子下药) 药物 多数有效 避免过度治疗 免受身心痛苦 节约社会成本 B. S.?Taylor et al .， NATURE REVIEWS ， C A N C E R VO L. 1 1 AU G U S T 2 0 1 1 541-557 驱动基因处于信号通路的关键位置 一种基因突变可能对应一种药物一种治疗方案 97% 的突变相互排斥 靶 向 药 物 是 抗 癌 新 药 发 展 的 主 流 靶向药物疗效相关的靶分子 药物 相关基因 了解肿瘤基因突变状态是实现个体化治疗的基础 表皮生长因子受体信号通路 NATURE REVIEWS | CANCER, 2009, 9: 489-499. 吉非替尼(Gifitinib) 厄洛替尼(Erlotinib) 拉帕替尼 (Lapatinib) TKIs EGFR基因 Nature Review 2007, 7:169 NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类 突变频率分布(占所有突变的百分比) 文献综述 亚洲研究 非亚洲研究 主要突变类型 文献病例数 (n=1523) 文献病例数 (n=583) 19 外显子缺失 51% 93% 58% 90% 21外显子点突变 L858R 42% 32% 20外显子突变 2% 6% 18外显子点突变 G719A/C 3% 2% 21外显子点突变 L861Q 1% 1% 1 year 组别 突变类型 所占比例 对吉非替尼敏感性 1 Exon 19 deletions; L858R ~90% 敏感 2 T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I ~7% 敏感，数据